胰腺癌瘤内异质性的新机制：SPP1与GREM1的肿瘤内在对话塑造细胞命运

《TRENDS IN Cancer》：Tumor-intrinsic dichotomy shapes cellular heterogeneity in pancreatic cancer

本刊推荐：胰腺导管腺癌(PDAC)瘤内异质性是其高侵袭性与治疗抵抗的关键。Li等的研究揭示了维持此异质性的核心机制：上皮细胞分泌的SPP1与间质细胞分泌的GREM1通过CD61-BMP2形成reciprocal signaling，双向锁定上皮/间质细胞命运。SPP1抗体阻断可抑制转移，为靶向细胞身份维持机制提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其五年生存率长期徘徊在13%左右，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。这种严峻的预后背后，是PDAC极其复杂的生物学特性：晚期诊断、对现有疗法的抵抗以及高发的远处转移。近年来，科学家们通过深入的转录组分析和组织学表征，逐渐揭开了PDAC复杂异质性的面纱。研究已明确识别出两种主要的分子亚型：经典上皮亚型和基底样间质亚型。前者表现出上皮细胞特征，预后相对较好；后者则呈现间质表型，与更差的临床结局相关。尤为关键的是，这两种截然不同的细胞亚型常常在同一肿瘤内部共存，形成了显著的瘤内异质性，这被认为是PDAC难以攻克的核心难题之一。

除了肿瘤细胞自身的异质性，PDAC还以其高度纤维化、富含基质的独特肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）而闻名。这个微环境并非均一的“大染缸”，而是被组织成具有不同基质免疫组成的空间区域，这些区域对化疗的反应也各不相同。这种空间异质性提示，肿瘤细胞的命运可能并非自主决定，而是深受其所在微环境的影响。那么，一个根本性的问题随之产生：在如此错综复杂的肿瘤生态系统中，上皮和间质这两种不同的细胞群体是如何维持各自的身份，并共同驱动肿瘤进展的呢？

发表在《Trends in Cancer》上的这篇亮点文章，重点解读了Li等人于2025年在《Nature》上发表的一项突破性研究。该研究为上述问题提供了一个精妙的答案：PDAC中的细胞身份并非静态固有，而是通过上皮细胞与间质细胞之间一场活跃的、由分泌蛋白SPP1（Secreted Phosphoprotein 1）和GREM1（Gremlin 1）主导的“对话”来主动维持的。这项研究建立在同一团队先前发现的基础上——他们曾揭示间质细胞高表达的GREM1，通过拮抗BMP（Bone Morphogenetic Protein）信号、抑制上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）来支持上皮细胞身份的维持。GREM1的缺失会诱导EMT和转移。这引出了新的疑问：既然GREM1帮助维持上皮状态，那么又是谁来维持间质细胞的状态呢？Li等人的最新研究正是瞄准了这一科学空白。

为了探究SPP1的功能，研究人员运用了多种关键技术方法。他们首先对早期和晚期PDAC患者的血液样本进行了蛋白质组学分析，发现SPP1在晚期转移性疾病患者中显著升高。进而，他们利用Pdx1-cre;Kras^LSL-G12D/+;p53^f/f;Rosa26^LSL-YFP (KPCY)基因工程小鼠模型及其衍生的类器官（Organoid）进行功能研究，通过条件性基因敲除、异种移植瘤实验以及可诱导基因敲除模型，结合转录组学分析和组织学表征，系统地解析了SPP1在维持细胞身份中的作用及其分子机制。研究队列包括人类患者样本和转基因小鼠模型。

SPP1表达与间质特征及不良预后相关

研究人员从临床关联入手，通过对公共转录组数据的分析发现，SPP1的高表达与患者较短的生存期显著相关。进一步的转录组分析显示，高水平的SPP1与Vim等间质基因特征富集有关，提示SPP1可能参与促进PDAC中的间质身份，从而驱动侵袭性疾病的进展。

上皮来源的SPP1对维持间质细胞群体至关重要

尽管组织学分析显示SPP1主要在上皮细胞中表达，但功能实验却揭示了其出人意料的作用。在KPCY小鼠肿瘤来源的类器官中敲除Spp1基因，导致了间质细胞群体的消失。同样，使用Spp1缺陷的类器官进行异种移植实验，产生的肿瘤也主要呈现上皮样特征。这些结果表明，正如间质细胞表达的GREM1对于支持上皮细胞身份不可或缺一样，上皮细胞来源的SPP1在维持PDAC中间质细胞群体方面扮演着关键角色。

SPP1缺失抑制肿瘤进展并改善生存

为了评估SPP1对肿瘤整体进展的影响，研究者构建了可在肿瘤发生过程中诱导性敲除Spp1的小鼠模型。与对照组相比，Spp1缺陷小鼠形成的肿瘤表现出更多的上皮组织学特征，间质细胞比例下降。更重要的是，这些小鼠没有发生转移，且生存期显著延长。这突显了SPP1在驱动PDAC转移和影响预后中的核心重要性。

SPP1通过CD61-BMP2-GREM1信号轴发挥作用

为了深入理解其分子机制，研究人员对Spp1缺陷的类器官进行了转录组学分析。结果发现，此前被证实为维持上皮身份所必需的Bmp2和Grem1的表达，在Spp1缺失后显著下调。进一步的组织学分析显示，间质细胞上表达CD61（SPP1的一个已知受体）。敲除CD61重现了Spp1缺失后的表达模式。这些发现提示存在一个SPP1-CD61-BMP2-GREM1的reciprocal signaling cascade（ reciprocal signaling cascade），将上皮细胞和间质细胞联系起来，形成了一个维持双方身份的反馈环路。

SPP1与GREM1在维持细胞身份中具有拮抗作用

研究最精彩的部分在于揭示了SPP1与GREM1之间精巧的拮抗关系。通过设计双基因敲除小鼠模型并进行一系列实验，作者证实了二者的功能相互制衡。在Spp1敲除的小鼠中再敲除Grem1，会导致上皮表型逆转为间质状态；而在Spp1敲除背景下恢复Grem1的杂合表达，则能使肿瘤组织学恢复到同时包含上皮和间质细胞的野生型状态；反之，在Spp1过表达的同时过表达Grem1，则会诱导出上皮表型。这些实验结果有力地证实了SPP1和GREM1在决定细胞命运中的拮抗作用。

综上所述，Li等人的研究描绘了一个模型：在PDAC中，上皮细胞通过分泌SPP1，作用于间质细胞上的CD61受体，进而调控BMP2-GREM1轴，从而主动维持了间质细胞的身份；反之，间质细胞分泌的GREM1则帮助维持上皮细胞的稳定。这种双向的、肿瘤细胞内在的“对话”是协同维持瘤内异质性的核心机制。这项研究的深刻意义在于，它改变了我们将肿瘤异质性视为单纯由自主、静态的细胞群体构成的传统观点，强调了不同细胞亚群之间动态的、合作性的相互作用。尤其值得注意的是，SPP1在维持间质细胞命运中的作用，以及该信号轴与富含SPP1的肿瘤微环境（如特定类型的巨噬细胞）的潜在联系，为理解PDAC的复杂性增添了新的维度。从转化医学的角度看，研究中采用SPP1抗体阻断治疗成功减少了转移和间质细胞群体，这凸显了靶向这一细胞身份维持机制的巨大治疗潜力。干预SPP1-GREM1信号轴，可能成为瓦解PDAC异质性、遏制其侵袭性的新颖策略。这项工作不仅阐明了PDAC中细胞身份主动维持的机制，也为设计能够更有效调控这些关键相互作用的疗法开辟了新途径。