含有Compound Tinglizi Decoction的血清可通过SIRT3相关的伴侣蛋白介导的AIM2自噬过程，抑制心肌细胞中的程序性细胞死亡（PANoptosis）

《International Journal of General Medicine》：Compound Tinglizi Decoction-Containing Serum Is Associated with Inhibition of PANoptosis in Cardiomyocytes via SIRT3-Related Chaperone-Mediated Autophagy of AIM2

本研究构建大鼠败血症性心肌病模型，发现传统中药复方Compound Tinglizi Decoction（CTLZC）通过上调SIRT3表达，促进伴侣介导自噬（CMA）相关蛋白HSC70和LAMP2A的表达，抑制PANoptosis通路中AIM2、ZBP1、RIPK1等分子的表达，降低心肌损伤标志物LDH、CK-MB及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-18水平，证实SIRT3-CMA-AIM2机制在调控SCM中起关键作用。

　　在当前医学研究领域，脓毒症相关心肌病（Septic Cardiomyopathy, SCM）作为一种严重的并发症，长期以来因其缺乏有效的治疗手段而备受关注。SCM的发生与脓毒症引发的全身性炎症反应密切相关，这种反应不仅影响多个器官功能，还特别对心脏造成显著损害。研究表明，脓毒症可导致心肌细胞损伤和心脏功能障碍，进一步引发微循环灌注不足，形成恶性循环，从而显著增加患者的病死率。根据流行病学数据，SCM的发病率高达18%-40%，且其病死率高达70%-90%，对患者及其家庭乃至社会构成了巨大的负担。

在此背景下，传统中药复方“葶苈子汤”（Compound Tinglizi Decoction, CTLZC）因其在多种疾病的治疗潜力而受到关注。尽管已有少量研究指出其在改善慢性阻塞性肺动脉高压等疾病中的作用，但其在SCM中的具体疗效和机制仍不明确。近年来，随着对细胞死亡机制的深入研究，PANoptosis作为一种新型的程序性细胞死亡途径，逐渐被证实与脓毒症引发的心肌损伤密切相关。PANoptosis是指在炎症条件下，细胞同时经历凋亡、细胞焦亡和坏死等不同形式的死亡，其发生与一系列关键分子信号通路有关，如AIM2、ZBP1、RIPK1、RIPK3、FADD和caspase-8等。

SIRT3，一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的组蛋白去乙酰化酶，近年来被发现与脓毒症相关器官损伤的调控密切相关。已有研究表明，SIRT3的过表达能够促进CMA（chaperone-mediated autophagy，分子伴侣介导的自噬）活性，从而改善细胞应激反应和线粒体功能。基于这些发现，研究者提出假设：CTLZC可能通过SIRT3相关的机制来调控CMA和PANoptosis，从而减轻SCM中的炎症和细胞死亡反应。然而，这一假设尚未得到充分验证，成为本研究的重要研究方向。

为了验证这一假设，本研究构建了一个脓毒症心肌病的动物模型，并通过体外实验进一步探讨CTLZC对心肌细胞的影响。在动物模型中，通过结肠穿刺和结扎（Cecal Ligation and Puncture, CLP）方法诱导脓毒症，随后提取心肌细胞进行实验。研究结果显示，CTLZC含有的血清能够显著提高心肌细胞的存活率，并上调SIRT3的表达水平。同时，它还能够抑制PANoptosis相关蛋白的表达，如AIM2、ZBP1、RIPK1、RIPK3、FADD和caspase-8，这些蛋白的表达水平在实验组中明显下降。此外，CTLZC还促进了CMA相关蛋白HSC70和LAMP2A的表达，表明其可能通过增强CMA活动来减轻心肌损伤。

进一步的实验发现，当通过基因手段下调SIRT3表达后，CTLZC的上述保护作用被逆转，心肌细胞死亡增加，炎症因子如TNF-α、IL-1β和IL-18的分泌水平也显著上升。这表明SIRT3在CTLZC的保护机制中起着关键作用。同时，通过免疫共沉淀（Co-IP）实验，研究者确认了AIM2与HSC70之间的相互作用，进一步支持了CMA可能通过降解AIM2来发挥其抗炎和抗细胞死亡的作用。

在讨论部分，研究者回顾了现有的相关研究，指出PANoptosis的调控机制涉及复杂的信号网络，其中AIM2作为关键的受体蛋白，能够识别病原微生物并激活下游的炎症反应。此外，CMA作为一种选择性蛋白降解机制，其功能依赖于HSC70和LAMP2A的协同作用。已有研究显示，某些中药成分能够通过上调SIRT3表达来改善线粒体功能和抗炎效果，从而为CTLZC含有的血清可能通过SIRT3-CMA-AIM2通路减轻SCM提供了理论依据。

然而，本研究也指出了其局限性。首先，未能对CTLZC含有的血清进行具体的化学成分分析，未来需要结合液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）和药代动力学评估，以确定具体负责SIRT3上调的活性成分。其次，由于研究重点在于探讨CTLZC含有的血清对心肌细胞的机制作用，因此未设置假手术对照组，未来实验设计中应考虑纳入此类对照以提高研究的严谨性。最后，尽管在Western Blot实验中未展示KD-SIRT3+CTLZC组的SIRT3表达情况，但其对心肌损伤标志物的影响已在其他实验中得到验证，显示出一致的趋势。

综上所述，本研究通过构建动物模型和体外实验，系统地探讨了CTLZC含有的血清在SCM中的作用机制。研究发现，CTLZC能够通过上调SIRT3表达，促进CMA活动，并抑制PANoptosis相关蛋白的表达，从而减轻心肌细胞的死亡和炎症反应。这些发现不仅为CTLZC在SCM中的应用提供了新的科学依据，也为开发针对SIRT3和CMA的新型治疗策略提供了重要的线索。未来的研究应进一步探索CTLZC的具体成分及其作用机制，以期为临床治疗提供更加明确的指导。