贝氯米松/福莫特罗联合使用与单独使用贝氯米松在哮喘治疗中对肺功能的改善作用：FORCE2研究

《Journal of Asthma》：Improved lung function with beclomethasone/formoterol versus beclomethasone alone in asthma: The FORCE2 study

哮喘患者吸入联合制剂比单用吸入性糖皮质激素更有效且安全可控，主要证据为FEV1 AUC0-12h和峰值FEV1显著提升。

　　该研究聚焦于评估一种吸入式固定剂量组合药物（BDP/FF）与单一吸入式糖皮质激素（BDP）在哮喘患者中的疗效和安全性。研究背景指出，哮喘治疗指南推荐使用吸入式糖皮质激素（ICS）作为长期控制治疗，当ICS单药无法有效控制症状时，建议联合使用长效β2受体激动剂（LABA）。因此，研究旨在确认BDP/FF相较于BDP在改善肺功能方面的优势，并评估其安全性。研究结果表明，BDP/FF在主要和关键次要终点上均表现出显著优于BDP的效果，同时两种治疗方案均显示出良好的耐受性。

研究设计采用了12周的随机、双盲、主动对照、平行组试验，所有患者在进入正式试验前，首先接受两周的过渡期治疗，将现有的哮喘维持治疗调整为使用BDP的吸入装置（pMDI）进行。之后，患者被随机分配至BDP/FF组或BDP组，确保两种药物的剂量相同，以排除剂量差异对结果的影响。试验过程中，患者每日两次使用药物，分别记录两次吸入的肺功能数据，以评估药物对肺功能的改善效果。此外，患者还通过电子日记（e-Diary）记录每日的峰值呼气流速（PEF）、症状及使用急救药物的情况，为研究提供了丰富的临床数据支持。

在主要终点上，研究评估了BDP/FF与BDP在第12周时对FEV1（第一秒用力呼气量）的面积下曲线（AUC0-12h）的改善情况。结果表明，BDP/FF组的FEV1 AUC0-12h改善幅度为104 mL，而BDP组为124 mL，均具有统计学意义（p < 0.001）。这表明，BDP/FF在改善哮喘患者肺功能方面具有显著优势。在关键次要终点中，研究评估了第12周时的峰值FEV1，结果显示BDP/FF组的改善幅度为124 mL，同样显著优于BDP组。这些数据支持了研究假设，即BDP/FF能够提供比BDP更好的肺功能改善效果。

除了主要和关键次要终点，研究还设定了多个次要疗效终点，包括第12周的谷值FEV1（即服药后11.5和12小时的FEV1平均值），以及第4、8和12周的晨间FEV1。结果显示，BDP/FF组在谷值FEV1上表现出显著改善，而晨间FEV1的改善虽然数值上较高，但未达到统计学意义。这一差异可能与晨间FEV1评估的时间点有关，因为晨间评估是在服药前进行的，而其他FEV1评估则是在服药后进行，因此可能存在时间因素对结果的影响。此外，研究还评估了PEF（峰值呼气流速）的变化情况，发现BDP/FF组在晨间和晚间PEF方面均优于BDP组，进一步验证了其在改善哮喘患者肺功能方面的有效性。

在安全性方面，研究发现两组患者的不良事件发生率相似，分别为26.9%和26.4%。大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，且未被认定与研究药物有关。值得注意的是，仅有一例不良事件（轻度荨麻疹）被认为与研究药物相关，且发生在BDP组。对于心电图（ECG）评估，两组患者的平均心率和QT间期（使用FridERICIA公式校正）变化均较小，且极少出现异常值，这表明两种治疗方案在心血管安全性方面均表现良好。

研究的讨论部分强调了FEV1 AUC0-12h作为主要终点的合理性，因为它能够综合反映药物的峰值和持续作用效果，比其他FEV1相关指标更具说服力。研究还指出，虽然没有明确的临床显著性阈值，但观察到的超过100 mL的改善幅度在临床上可能具有重要意义。此外，研究还分析了不同患者群体（如之前使用ICS/LABA或仅使用ICS的患者）的疗效差异，发现BDP/FF在ICS/LABA患者中的相对疗效略高于仅使用ICS的患者，但差异较小，这可能与患者群体的异质性有关。

该研究的一个重要特点是其在美国进行，而BDP/FF在美国尚未获批，因此消除了患者对药物的熟悉性偏倚。研究还涵盖了广泛的人群特征，包括不同种族背景和地理区域的患者，这增强了研究结果的代表性和普遍适用性。此外，研究的纳入标准较为宽松，允许患者在使用现有哮喘治疗至少3个月且剂量稳定4周后参与试验，这种设计可能有助于提高研究的现实性和适用性。

研究的局限性在于纳入标准较为宽泛，这可能导致患者群体的异质性较高，从而影响结果的解释。然而，这种设计也有助于更好地反映真实世界中的哮喘患者情况。此外，研究发现BDP/FF在改善症状和减少急救药物使用方面具有优势，这进一步支持了其在哮喘管理中的潜在价值。研究还指出，虽然ACQ-5（仅评估症状）在两组之间未见显著差异，但ACQ-7（包括症状、急救药物使用和肺功能）显示BDP/FF组在整体哮喘控制方面更优。

研究的结论明确指出，BDP/FF在改善哮喘患者肺功能方面优于BDP，且两种治疗方案均具有良好的安全性。这一结果不仅为BDP/FF的进一步研究和临床应用提供了支持，也为哮喘治疗策略的优化提供了依据。此外，研究还强调了联合用药在哮喘管理中的重要性，尤其是在单一药物无法有效控制症状的情况下，联合使用ICS和LABA可能带来更好的治疗效果。

研究的背景和目的也强调了FDA对药物审批的要求，即在特定地区（如美国）对药物进行额外的临床试验以确认其疗效和安全性。这一要求使得研究设计更加严格，同时也为药物的全球推广提供了必要的数据支持。研究的讨论部分还提到了与之前类似研究（如FORCE）的对比，发现尽管两组患者的肺功能基础水平和可逆性存在差异，但研究结果在总体趋势上保持一致，进一步验证了BDP/FF的疗效。

此外，研究还提供了数据共享的信息，表明研究数据将在符合条件的科研人员申请后进行共享，这有助于提高研究的透明度和可重复性。数据共享的承诺体现了研究的科学严谨性和对学术研究的贡献。研究的致谢部分提到，该研究由Chiesi Farmaceutici SpA资助，并感谢了所有参与研究的人员，包括患者、研究人员和相关支持团队，这为研究的顺利进行提供了保障。

总体而言，该研究为吸入式固定剂量组合药物BDP/FF在哮喘治疗中的应用提供了坚实的临床证据。研究不仅验证了BDP/FF在改善肺功能方面的优势，还展示了其良好的安全性和耐受性。这些发现对于优化哮喘患者的长期管理策略具有重要意义，尤其是在单一药物无法满足治疗需求的情况下，BDP/FF可能成为更优的选择。同时，研究的设计和执行也体现了科学严谨性和对患者安全的关注，为未来类似研究提供了参考。