对于病情稳定的T2低值哮喘患者，逐步减少吸入性皮质类固醇的用量：一项关于症状变化和生物标志物趋势的随机试验

《Journal of Asthma》：Tapering of inhaled corticosteroids in stable T2-low asthma: a randomized trial of symptom- and biomarker trajectories

T2低炎症哮喘患者ics减量试验显示，16周哮喘控制问卷评分两组无显著差异（p=0.211），但FeNO（p=0.038）和periostin（p=0.031）在减量组升高。研究因招募困难提前终止，仅纳入20例患者，提示T2低炎症哮喘罕见且患者筛选严格。

　　这项研究聚焦于一种特殊类型的哮喘患者，即具有稳定型T2低炎症特征的患者。这类患者通常被认为对吸入性糖皮质激素（ICS）的治疗反应有限，因此在临床实践中可能较少被考虑进行ICS剂量的减少或停药。研究的主要目的是探讨在这些患者中，ICS剂量逐渐减少是否与常规治疗（SoC）具有相同的疗效，即是否“非劣效”，同时描述在ICS减量过程中的症状和生物标志物变化趋势。研究的背景在于，尽管ICS是哮喘管理的基石，能够有效减轻症状和预防急性发作，但其在T2低炎症患者中的效果可能有限，且高剂量ICS可能带来一系列副作用，如骨质疏松、2型糖尿病和心血管疾病等。因此，确定是否可以安全地减少ICS剂量对于这类患者具有重要的临床意义。

研究采用了一种随机、对照、开放标签的多中心试验设计，涉及丹麦三个呼吸科门诊。参与者需为18至65岁之间的成年人，且需满足特定的诊断标准，包括FEV1（一秒用力呼气容积）可逆性≥12%和≥200毫升，或通过支气管激发试验（如曼itol或甲基胆碱）确认哮喘诊断，或观察到峰流速波动≥20%。此外，患者需在筛查时表现出T2低炎症的生物标志物特征，包括血嗜酸性粒细胞水平低于0.15×10?个/升、FeNO（呼出气一氧化氮分数）低于25 ppb，且无过敏或嗜碱性倾向。这些标准确保了研究对象的同质性，从而提高了研究结果的可信度。

研究的主要终点是评估从基线到第16周的Asthma Control Questionnaire（ACQ）评分变化。ACQ是一种广泛使用的工具，用于衡量哮喘控制情况，其评分变化可以反映治疗对症状的影响。研究假设如果ICS减量与常规治疗在控制症状方面效果相当，那么减量策略可能更优，因为它可以减少不必要的激素暴露，降低相关副作用的风险。此外，研究还关注了其他次要终点，包括血清periostin、血嗜酸性粒细胞、FeNO、痰嗜酸性粒细胞和FEV1的变化趋势，这些指标能够帮助更全面地理解T2低炎症哮喘的生物学特征和治疗反应。

然而，研究的实施过程中遇到了挑战。尽管研究团队在丹麦的多个专业中心进行招募，但仅20名符合条件的患者被纳入研究，远低于预期的110名样本量。这一结果表明，T2低炎症哮喘患者在临床实践中可能较为罕见，或者现有的生物标志物筛选标准过于严格，导致符合条件的患者数量不足。研究的早期终止也反映出招募过程中的困难，这可能与临床医生对T2低炎症哮喘的识别和诊断标准有关。此外，研究中提到的生物标志物筛选方法，如结合历史数据来排除可能因ICS治疗而掩盖T2炎症的患者，虽然有助于提高研究对象的准确性，但也显著降低了可纳入研究的患者数量。

在纳入研究的20名患者中，基线特征显示，ICS减量组的ACQ评分较低，且体重指数（BMI）也较低，这可能意味着该组患者在基线时的哮喘控制情况相对较好。然而，尽管ICS减量组的ACQ评分在第16周时保持稳定，而常规治疗组的评分有所下降，但两组之间的差异并不显著（p=0.211），表明ICS减量并未导致症状控制的明显恶化。这一结果与研究假设一致，即ICS减量可能不会对T2低炎症哮喘患者的症状控制产生负面影响。然而，由于样本量较小，研究未能充分证明ICS减量的非劣效性。

次要终点的分析进一步揭示了ICS减量对生物标志物的影响。FeNO在ICS减量组中有所上升，而在常规治疗组中则下降，两组之间的差异具有统计学意义（p=0.038）。然而，FeNO的水平仍然保持在T2低炎症的阈值以下，即低于20 ppb，这表明即使FeNO有所上升，其变化幅度仍不足以反映T2炎症的显著激活。periostin在两组中均有所增加，但ICS减量组的增幅更为显著（p=0.031）。这一发现可能与ICS对periostin的影响有限有关，因为periostin不仅在肺部表达，还在骨骼和皮肤等其他组织中存在。因此，其变化可能不完全反映哮喘的炎症状态。

血嗜酸性粒细胞水平在两组中均未发生显著变化（p=0.3），而FEV1在ICS减量组中有所下降，而在常规治疗组中保持稳定（p=0.677）。这一结果表明，ICS减量可能对肺功能产生一定的影响，但其变化幅度较小，且在临床可接受范围内。此外，研究中发现，约45%的患者能够提供足够的痰液样本，这可能与个体差异有关，例如痰液产生的能力因人而异。在ICS减量组中，痰嗜酸性粒细胞呈现出上升趋势，而在常规治疗组中则保持稳定或下降，这可能反映了ICS对痰嗜酸性粒细胞的抑制作用，但这一变化并不足以影响整体的哮喘控制。

研究还观察到，有四名患者未能完成所有随访访问。其中，两名来自ICS减量组，两名来自常规治疗组。在ICS减量组中，一名患者因哮喘控制不佳而被撤出，其FeNO、痰液和血液嗜酸性粒细胞以及periostin水平均有所上升。另一名患者则因个人原因撤回了同意，但其生物标志物和肺功能均保持稳定。在常规治疗组中，两名患者因ACQ评分上升而被撤出，但他们的生物标志物和肺功能并未发生显著变化。这些撤出案例提示，尽管ICS减量组的总体症状控制未见恶化，但仍有部分患者在减量过程中出现了症状波动，这可能与个体对ICS的依赖程度或对减量的适应能力有关。

研究的讨论部分指出，尽管研究设计具有一定的科学严谨性，例如随机对照和多中心实施，但样本量的不足是其主要局限。这不仅限制了统计分析的深度，也影响了研究结果的普遍适用性。此外，研究采用的是开放标签设计，这可能导致患者对症状的主观报告受到研究者期望的影响。然而，研究的另一个优势在于其长达12个月的随访期，这为观察ICS减量后的长期变化提供了宝贵的数据，有助于更全面地评估治疗策略的安全性和有效性。

从临床角度来看，这项研究为T2低炎症哮喘患者的治疗策略提供了新的思路。虽然研究未能证明ICS减量的非劣效性，但其初步结果表明，这类患者可能在某些情况下可以安全地减少ICS剂量，而不会导致症状控制的明显恶化。然而，这一结论需要更多的临床数据支持，尤其是在更大样本量和更长随访时间的研究中。此外，研究中提到的生物标志物，如FeNO、血嗜酸性粒细胞和periostin，虽然能够帮助识别T2低炎症哮喘，但它们的临床应用仍面临一定的挑战。例如，periostin检测尚未普及，且其在哮喘中的作用仍不明确。因此，未来的研究可能需要探索更多易于获取且具有临床实用价值的生物标志物，以提高T2低炎症哮喘的识别和治疗决策的准确性。

研究还强调了临床评估在选择患者中的重要性。尽管生物标志物能够提供重要的信息，但它们并不能完全取代临床医生的判断。例如，一名患者在ICS减量组中表现出T2炎症的激活迹象，这可能与其初始分类不符，说明生物标志物在某些情况下可能不够准确，或者存在个体间的变异。因此，结合临床因素，如BMI、急性发作频率等，可能是更全面的患者选择策略。

此外，研究结果还提示，ICS减量可能对某些患者的生物标志物产生影响，但这些变化并不一定与症状控制直接相关。例如，FeNO的上升可能与ICS的撤除有关，但其水平仍处于T2低炎症的范围内，表明这种变化并未引发显著的炎症反应。然而，periostin的显著增加可能与ICS对这一生物标志物的影响较小有关，这为未来的研究提供了新的方向，即探索periostin在哮喘管理中的潜在作用。

从整体来看，这项研究为T2低炎症哮喘的管理提供了重要的参考，但也暴露了当前在识别和治疗这类患者方面的一些挑战。首先，T2低炎症哮喘的识别标准可能需要进一步优化，以提高患者的可及性。其次，生物标志物的临床应用仍需更多的研究支持，特别是在不同患者群体中的表现和意义。最后，ICS减量的策略可能需要个体化的调整，以确保每位患者都能在最大程度上受益，同时避免不必要的副作用。

总之，这项研究为T2低炎症哮喘的治疗策略提供了初步证据，表明ICS减量可能不会导致症状控制的明显恶化。然而，由于样本量的限制，研究未能充分验证这一假设。未来的研究需要在更大规模的患者群体中进行，以进一步确认ICS减量的安全性和有效性。同时，探索更多临床和生物标志物相结合的评估方法，可能有助于更精准地识别T2低炎症哮喘患者，并为其提供个性化的治疗方案。此外，随着生物标志物检测技术的进步和临床实践的普及，ICS减量策略可能在未来的哮喘管理中发挥更重要的作用。