在中国未经治疗的CD20+弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，一线Zuberitamab-CHOP方案与Rituximab-CHOP方案的成本效益比较

《Risk Management and Healthcare Policy》：Cost-Effectiveness of First-Line Zuberitamab-CHOP versus Rituximab-CHOP Regimens in Untreated CD20+ Diffuse Large B-Cell Lymphoma in China

成本效益分析显示，中国CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受zuberitamab联合CHOP（Hi-CHOP）较标准rituximab联合CHOP（R-CHOP）治疗，20年总成本增加238,165美元，额外获得1.57 QALYs，ICER达151,373美元/QALY，显著高于中国现行40,334美元/QALY的支付意愿阈值。敏感性分析表明PFS效用值是主要影响因素，价格降幅达75%仍无法使Hi-CHOP达到成本效益平衡。

　　在当前的医疗环境下，淋巴瘤作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗方案的选择不仅关乎患者的生存质量与预后，还直接影响着医疗资源的分配与经济负担。特别是对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）这一最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，其治疗策略在临床上具有重要地位。DLBCL在全球范围内占成人淋巴瘤诊断的40%以上，在美国约占所有NHL病例的25%，而在我国则占所有B细胞淋巴瘤的54%以及所有淋巴瘤病例的35.75%。这种疾病的高发病率与恶性程度使得其治疗方案的优化显得尤为迫切，尤其是在考虑经济可行性和患者可及性方面。

在DLBCL的治疗中，传统的CHOP化疗方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）一直是基础治疗手段，但随着医学的发展，抗CD20单克隆抗体药物如利妥昔单抗（rituximab）被广泛用于增强治疗效果。利妥昔单抗与CHOP联合治疗（R-CHOP）已被证明在提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面具有显著优势。具体而言，R-CHOP相较于单纯CHOP治疗，将10年的PFS率从20.0%提升至36.5%，OS率则从27.6%提高至43.5%。然而，尽管R-CHOP在临床疗效上表现优异，其高昂的治疗成本仍然是一个不可忽视的问题，尤其是在医疗资源相对有限的发展中国家，这成为限制其广泛应用的重要因素。

在此背景下，一种名为“祖贝替萨单抗”（zuberitamab）的仿制药在中国被研发并投入使用。该药物由浙江博瑞生物制药公司生产，结构和功能上与利妥昔单抗相似，属于“me-too”药物类别。这类药物通常在已有治疗方案的基础上进行改良，旨在提供更具成本效益的替代选择。祖贝替萨单抗的临床试验结果表明，其在药效学、安全性和药代动力学方面与利妥昔单抗具有非劣效性。在一项II期临床试验中，祖贝替萨单抗与利妥昔单抗联合CHOP治疗（Hi-CHOP）在客观缓解率（ORR）方面表现相当，且在不良事件（AEs）和输注相关反应（IRRs）的管理上也显示出一定的优势。随后的III期临床试验进一步证实了Hi-CHOP在疗效和安全性方面的非劣效性，并且在完全缓解率（CR）和治疗耐受性方面优于R-CHOP。这些临床数据为Hi-CHOP作为R-CHOP的潜在替代方案提供了初步支持。

然而，仅凭临床疗效并不能全面评估一种治疗方案的经济价值。因此，有必要对Hi-CHOP与R-CHOP进行成本效益分析（cost-effectiveness analysis, CEA），以判断其是否能在保证疗效的同时，实现更合理的资源分配。本研究采用了一种“分段生存模型”（partitioned survival model, PSM），这是一种广泛应用于肿瘤治疗方案经济评估的模型，其核心思想是将患者未来的健康状态划分为不同的阶段，并基于这些阶段的生存时间与生活质量进行综合评估。通过PSM，我们能够量化两种治疗方案在长期治疗中的成本与健康效益，进而计算其增量成本效益比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）。

研究的模型时间范围设定为20年，这一时间跨度覆盖了DLBCL患者的平均生存期。同时，模型考虑了多种健康状态，包括无进展生存期（PFS）、疾病进展（PD）和死亡状态。患者在完成治疗后，根据其治疗反应进入相应的健康状态。PSM还引入了质量调整生命年（QALYs）作为主要的健康效益指标，该指标通过将生存时间与健康状态的效用值（utility value）相结合，能够更全面地反映治疗对患者生活质量的影响。在缺乏针对中国DLBCL患者直接的效用数据情况下，本研究采用了欧洲质量调整生命年（EQ-5D）量表中已发表的非霍奇金淋巴瘤患者的数据作为参考。

从经济成本的角度来看，本研究对两种治疗方案的总成本进行了详细计算。Hi-CHOP方案的总治疗成本相较于R-CHOP方案在20年期间高出约238,164.77美元，导致其增量成本效益比（ICER）达到每QALY151,373.19美元，每生命年160,273.99美元。这一数值远高于中国当前设定的每QALY40,334.05美元的意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值，该阈值相当于中国2024年人均GDP的三倍。因此，从经济角度出发，Hi-CHOP在当前价格水平下并不具备显著的成本效益优势。

为了进一步验证模型的稳健性，研究还进行了单变量敏感性分析（one-way sensitivity analysis, OSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis, PSA）。OSA的结果表明，无进展生存期（PFS）的效用值对模型结果的影响最为显著，其次是祖贝替萨单抗的治疗成本、CHOP化疗方案的费用、利妥昔单抗的价格以及疾病进展状态下的效用值。PSA则通过1,000次蒙特卡洛模拟，对所有参数的不确定性进行了全面评估。结果显示，几乎所有的模拟结果均超过了WTP阈值，进一步表明Hi-CHOP在当前经济环境下难以实现成本效益。此外，成本效益接受曲线（cost-effectiveness acceptability curve, CEAC）显示，在WTP范围从0到150,000美元之间，R-CHOP在成本效益方面始终占据优势，而Hi-CHOP则需要更高的WTP阈值才能达到与R-CHOP相当的经济价值。

为了探索Hi-CHOP的潜在经济价值，研究还进行了不同价格情景的分析。在假设祖贝替萨单抗价格分别降低25%、50%和75%的情况下，Hi-CHOP的增量成本依次减少为196,497.02美元、154,827.81美元和113,159.89美元，对应的ICER值分别为每QALY124,889.93美元、每QALY98,405.73美元和每QALY71,922.37美元。尽管价格下降在一定程度上改善了Hi-CHOP的经济表现，但即便在75%的价格削减后，其ICER值仍然远高于当前设定的WTP阈值。这表明，仅依靠价格调整可能不足以使Hi-CHOP在经济上具备可行性。

从政策角度来看，这一研究结果对中国的医疗决策具有重要意义。R-CHOP作为当前DLBCL的一线治疗方案，其临床疗效和经济价值已经被广泛认可。然而，随着新型药物的不断涌现，如何在保证疗效的同时实现经济优化，成为政策制定者面临的重要课题。祖贝替萨单抗作为国产仿制药，其价格相较于进口利妥昔单抗具有一定的优势，但当前的定价策略仍未能显著降低Hi-CHOP的整体经济负担。因此，研究建议，政府和医保机构应考虑通过价值导向的谈判机制，推动祖贝替萨单抗价格的合理调整，以提高其在临床中的可及性。此外，优化治疗流程、减少不必要的医疗操作、提高临床路径的效率，也是降低治疗成本的关键策略。

与此同时，研究也指出了其局限性。首先，本研究的数据来源主要依赖于一项随机对照试验，这可能导致一定的选择偏差，从而影响模型的外部适用性。其次，由于缺乏患者层面的详细数据，研究采用了数字图像处理和建模软件对生存曲线进行了重建，这种方法虽然在技术上可行，但仍可能引入一定的误差。此外，祖贝替萨单抗的长期疗效和安全性数据仍较为有限，特别是在全球范围内的临床应用经验不足，这在一定程度上限制了其经济评估的全面性。因此，未来的研究需要进一步收集真实世界的数据，以提高对Hi-CHOP经济价值的判断准确性。

此外，研究还强调了药物价格与治疗成本之间的关系。尽管祖贝替萨单抗作为国产药物，在成本控制方面具有潜力，但其目前的定价仍未能显著降低Hi-CHOP的总体成本。因此，除了价格调整外，还需考虑其他因素，如治疗周期的优化、患者筛选的精准化以及药物使用的合理化。这些措施不仅有助于降低治疗成本，还能提高治疗的效率和患者的整体获益。未来的研究应继续关注药物价格的变化趋势，并评估不同政策情景对Hi-CHOP经济可行性的潜在影响。

总体而言，本研究通过对Hi-CHOP与R-CHOP的成本效益分析，揭示了在当前经济环境下，Hi-CHOP作为R-CHOP的替代方案仍面临较大的挑战。尽管Hi-CHOP在临床疗效上表现良好，但其较高的成本使其难以在短期内实现经济上的优势。因此，研究建议，政策制定者应综合考虑药物价格、治疗流程优化以及市场机制的完善，以推动Hi-CHOP在实际应用中的经济价值提升。此外，进一步的临床研究和真实世界数据的积累，也将为Hi-CHOP的长期应用提供更为坚实的证据基础。