沙库巴曲缬沙坦与心衰患者痴呆风险：对残余混杂和未来研究路径的回应

《European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy》：Reply to ‘Sacubitril/Valsartan in Heart Failure: A Critical Look at Dementia Risk and Future Study Pathways’

本刊近期发表的研究探讨了沙库巴曲缬沙坦与心衰患者痴呆风险的关联。针对读者评论，研究者进一步澄清了基于索赔数据观察性研究中残余混杂（如缺乏LVEF、NT-proBNP等关键临床参数）、痴呆诊断特异性（如无法应用AT(N)生物标志物框架）及性别差异等局限。研究提示沙库巴曲缬沙坦可能通过改善心功能带来认知获益，但需更长期随访及结合神经影像学评估验证。该讨论为理解该药物的神经认知效应提供了重要参考。

　　

随着人口老龄化进程的加速，心力衰竭（Heart Failure, HF）与痴呆已成为影响全球公共健康的重大挑战。这两种疾病看似分属不同领域——心脏与大脑，但越来越多的证据表明它们之间存在密切的双向联系，即所谓“心-脑轴”。心力衰竭导致的心输出量下降、慢性炎症状态以及神经激素过度激活，可能引发脑灌注不足、血脑屏障功能障碍，最终增加认知功能下降和痴呆的风险。因此，在治疗心力衰竭时，评估药物对患者认知功能的潜在影响显得至关重要。

沙库巴曲缬沙坦（Sacubitril/Valsartan）是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor, ARNI），因其在心力衰竭治疗中显示出卓越的疗效而被广泛使用。然而，其作用机制中的一环——抑制脑啡肽酶（Neprilysin）——引发了一场科学界的谨慎讨论。脑啡肽酶是负责降解体内多种肽类物质的关键酶，其中包括与阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）病理核心相关的β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）。理论上，抑制脑啡肽酶可能导致Aβ在脑内积聚，从而潜在地增加AD的患病风险。这一担忧促使研究人员去探索一个现实世界中的关键问题：对于广大心力衰竭患者而言，使用沙库巴曲缬沙坦究竟会增加还是降低其罹患痴呆的风险？抑或这种潜在风险会被其改善心功能所带来的脑保护益处所抵消？

为了回答这个复杂的问题，由Kyungyeon Jung、Ju-Young Shin和Ju Hwan Kim等人组成的研究团队进行了一项大规模的回顾性队列研究，其研究成果发表在心血管药理领域的权威期刊《European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy》上。该研究利用韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）数据库，纳入了大量新使用沙库巴曲缬沙坦或血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（ACEI/ARB）的心力衰竭患者，旨在比较两组间痴呆（包括全因痴呆和阿尔茨海默病）的发生风险。初步研究结果显示，与使用ACEI/ARB相比，使用沙库巴曲缬沙坦与较低的全因痴呆风险相关。这一发现引起了学界关注，也引来了同行学者Dong和Li的评论。本文所解读的，正是研究团队对这些评论的正式回复，旨在进一步澄清研究发现的解读，并勾勒出未来研究的路线图。

研究者开展此项研究主要依赖于几个关键技术方法：首先，利用韩国全国性的医疗保险索赔数据库（NHIS）作为数据源，构建了一个大规模、基于真实世界的回顾性队列，比较了新启用沙库巴曲缬沙坦与ACEI/ARB的心衰患者。其次，采用经过验证的基于诊断代码和处方记录的算法来定义痴呆结局事件。此外，为了评估潜在混杂因素的影响，研究进行了广泛的统计学调整，并实施了包括倾向评分匹配在内的敏感性分析以增强结果的稳健性。最后，针对评论中提到的关键临床参数（如左心室射血分数LVEF）缺失的问题，研究者补充进行了探索性分析，利用单一机构的电子病历数据来评估组间这些参数的差异。

对残余混杂的讨论

Dong和同事首先指出，基于索赔数据的观察性研究存在残余混杂的可能性，即使研究已经对众多变量进行了调整。研究者完全认同这一观点，并坦率承认其数据库缺乏一些关键的临床参数，例如估算肾小球滤过率（eGFR）、左心室射血分数（LVEF）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。这些参数本身是痴呆的重要预测因子，它们的缺失确实是本研究的一个重要局限。为了部分回应这一关切，研究者分享了他们在论文中已进行的一项探索性补充分析的结果。该分析利用了来自一家医疗机构的电子病历数据，发现沙库巴曲缬沙坦组患者中有92.0%其LVEF低于40%，而在对照组中这一比例仅为46.1%。这意味着沙库巴曲缬沙坦组患者的心功能更差。已知较低LVEF与较高的认知障碍和痴呆风险相关。因此，如果不对LVEF进行调整，可能会高估沙库巴曲缬沙坦的益处（因为该组患者基线风险更高）。研究者提出，沙库巴曲缬沙坦通过改善心脏功能可能抵消了抑制脑啡肽酶带来的潜在认知风险，这或许是观察到全因痴呆风险降低的原因。他们建议未来的研究可以引入定量偏倚分析，以更好地量化和解释这些未测量混杂因素可能带来的影响。

对痴呆结局定义的讨论

其次，评论者关注了痴呆的识别问题。研究者说明，尽管他们使用了经过验证的基于索赔数据的痴呆定义，但该定义仅限于识别临床诊断的病例，依赖于诊断代码和处方记录。他们无法像AT(N)生物标志物框架那样对痴呆进行病因学分型（如阿尔茨海默病），因为索赔数据库中缺乏基于体液（如脑脊液）或影像学的生物标志物数据。此外，认知衰退的临床严重程度也无法评估，因为这通常需要前瞻性收集的神经心理学评估数据，如简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）等。研究者赞同Dong等人的建议，认为未来结合标准化神经心理评估和神经影像学模态的研究，将能更准确地检测早期的认知变化并区分不同的痴呆亚型。同时，研究者也承认，本研究相对较短的平均随访时间可能限制了对长期痴呆结局的捕捉能力。

对研究人群性别构成的讨论

第三，Dong等人注意到本研究中男性患者比例很高。研究者指出，这与之前关于沙库巴曲缬沙坦真实世界使用模式的研究是一致的，反映了韩国当时的处方实践。但他们强调，这一现象在解读结果时需要谨慎，因为痴呆的风险和亚型分布存在明显的性别差异。本研究自身的亚组分析也显示，女性患者的复合痴呆发生率更高。因此，研究者认为进行针对性的性别特异性分析将非常有价值。

对潜在机制和结果解读的讨论

最后，针对Dong和同事提出的血管机制假说，研究者表示认同。他们认为，诸如沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者左心室重构的改善等 plausible 的血管机制，可能支持一种“心-脑连接”，这可以解释为何观察到全因痴呆的风险比（Hazard Ratio, HR）低于1。然而，研究者再次提醒需谨慎解读，因为本研究中绝大多数痴呆病例是使用阿尔茨海默病的诊断和处方代码来识别的。他们呼吁未来研究应深入探索特定痴呆亚型的风险及其潜在机制。

综上所述，这项关于沙库巴曲缬沙坦与心衰患者痴呆风险的研究及其后续讨论，为临床医生和研究者提供了重要的启示。它不仅初步揭示了沙库巴曲缬沙坦在真实世界应用中可能存在的认知益处，更重要的是，它坦诚地剖析了观察性研究的内在局限，包括残余混杂、结局定义的精确性以及人群代表性等问题。这些讨论并未削弱原研究的价值，反而通过清晰的阐释，为如何更科学地理解现有证据和设计更完善的未来研究指明了方向。研究者对同行评议的积极回应，体现了科学讨论的严谨性和开放性。最终，这些工作共同推动着我们对心力衰竭综合管理策略的深入思考，强调在追求心血管获益的同时，必须将患者的长期神经认知健康纳入核心考量范围，从而为实现更全面、更具个体化的患者照护奠定基础。