EGFR基因扩增与胶质母细胞瘤中基因的空间易感性和基因功能模块性之间的关联

《Asian Journal of Surgery》：Association of EGFR gene amplification with spatial gene susceptibility and gene functional modularity in glioblastoma

胶质母细胞瘤的空间异质性及其与EGFR扩增的关联性研究。利用TCGA和TCIA数据，结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）和Allen人类脑图谱，揭示高EGFR扩增肿瘤多分布于颞叶和扣带回，低/非扩增则集中于额叶和顶叶。功能分析显示MEblack、MEpink、MEred等模块与神经突触传递、髓鞘化及免疫代谢相关，为靶向治疗提供新视角。

　　本研究通过整合基因组数据与影像数据，探索了胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）中表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）扩增的空间分布特征及其与基因共表达模块的关系。GBM是一种高度侵袭性的脑肿瘤，具有显著的空间异质性，这种异质性不仅体现在肿瘤的形态和位置上，还反映在基因表达模式和分子机制的多样性中。EGFR作为调控细胞增殖、存活和迁移的关键因子，其扩增在GBM中具有高度特异性，是诊断和治疗的重要靶点。然而，目前对于EGFR扩增在不同脑区的分布规律及其相关的分子机制仍缺乏系统性的研究。

研究团队利用来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的131例GBM样本，将其划分为高扩增和低/非扩增两组。通过磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）数据，构建了肿瘤掩膜，以识别增强型肿瘤核心、非增强型坏死核心和肿瘤周围水肿区域。基于这些区域，研究人员计算了每个体素（Voxel）的频率和区域敏感性，从而构建出差异频率图，揭示了EGFR扩增在不同脑区的分布模式。进一步采用加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-Expression Network Analysis, WGCNA）方法，识别出与EGFR扩增相关的基因共表达模块，并将其投射到Allen人类脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）中，以分析这些模块与肿瘤空间分布之间的转录相关性。

研究结果显示，高扩增EGFR的肿瘤主要集中在内侧颞叶和扣带回区域，而低/非扩增的肿瘤则更多见于额叶、顶叶和岛叶皮层。通过WGCNA分析，研究人员识别出四个与EGFR扩增显著相关的基因模块，其中MEpink和MEblack模块在枕叶区域表现出强烈的正相关（相关系数分别为0.77和0.78），而MEred模块在颞叶区域则显示出负相关（相关系数为?0.63）。这些模块的功能富集分析表明，它们与突触传递、髓鞘形成和免疫代谢过程密切相关。这些发现揭示了EGFR扩增在不同脑区的分布模式与其相关的分子机制之间的潜在联系。

为了进一步理解这些基因模块在不同脑区中的表达特征，研究人员构建了与EGFR扩增相关的空间表达图谱。通过将这些模块的基因表达权重与健康个体的基因表达数据结合，研究人员生成了一种反映EGFR扩增相关转录模式的表达图。此外，通过计算每个体素在肿瘤掩膜中的出现频率，构建了与EGFR扩增相关的肿瘤分布频率图。这些图谱不仅提供了肿瘤空间分布的可视化分析，还为理解EGFR扩增如何影响肿瘤的定位和生长提供了理论依据。

功能富集分析进一步揭示了这些基因模块的生物学意义。例如，MEblack模块的基因主要参与钙离子依赖的胞吐作用、突触囊泡融合和突触囊泡膜组织的调控，提示其可能影响多巴胺能突触的功能。MEpink模块的基因则与髓鞘形成、少突胶质细胞的发育和分化密切相关，并且还涉及多巴胺能突触、cAMP、雌激素、催产素和AMPK信号通路。而MEred模块的基因则主要与多种分解代谢过程、突触后信号传导、IL-2的产生以及补体和凝血级联反应有关。这些结果表明，MEblack和MEpink模块主要与神经功能相关，而MEred模块则更倾向于免疫和代谢相关的机制。

在讨论部分，研究团队指出，GBM的形成和发展受到多种因素的影响，包括基因表达模式、细胞微环境以及神经系统的结构和功能特性。肿瘤的位置不仅决定了手术切除的可行性，还对患者的预后产生重要影响。此外，肿瘤的定位与患者的认知功能障碍密切相关，提示了肿瘤空间分布与神经网络功能之间的潜在联系。研究还提到，肿瘤细胞可能通过与神经元形成功能突触，增强自身的增殖能力，而钙信号的传播则可能通过微管网络促进肿瘤的生长和复发。这些机制的发现为理解EGFR扩增如何影响肿瘤的空间分布提供了新的视角。

研究还指出，当前的研究存在一些局限性。首先，所使用的Allen人类脑图谱数据来源于健康个体的死后组织，可能无法完全反映疾病状态下的分子变化。其次，该图谱主要覆盖了左半球，限制了对左右半球差异的研究。此外，分析主要基于术前的静态影像和基因组数据，未能涵盖肿瘤发展过程中的动态变化。未来的研究应整合更大规模的影像、基因组和转录组数据，以更全面地揭示EGFR扩增的空间分布规律及其相关的分子机制。

综上所述，本研究通过整合多维度的数据，揭示了EGFR扩增在GBM中的空间分布特征及其与基因共表达模块之间的关系。这些发现不仅加深了我们对GBM分子异质性的理解，还为开发针对特定脑区的分子靶向治疗策略提供了理论支持。研究强调了在制定个性化治疗方案时，考虑肿瘤的空间异质性的重要性，同时也指出了未来研究的方向和潜在的改进空间。通过进一步探索疾病特异性数据和动态变化过程，有望更全面地揭示EGFR扩增在GBM中的作用机制，从而推动精准医学的发展。