青春期瘦素水平性别差异的系统评价与Meta分析：揭示肥胖对性成熟启动的性别特异性影响

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Sex differences in leptin levels in children and adolescents with normal weight and overweight/obesity across pubertal stages: a systematic review and meta-analysis

本研究针对肥胖背景下青春期启动时间存在显著性别差异（女孩易早熟而男孩不明显）这一临床现象，探讨了瘦素（Leptin）作为能量代谢与生殖轴关键连接点可能发挥的作用。研究人员通过系统评价和Meta分析，系统评估了正常体重（NW）与超重/肥胖（OW/OB）儿童及青少年在不同青春期阶段（Tanner分期）瘦素水平的性别差异。结果发现，正常体重儿童中，女孩瘦素水平在各青春期阶段均显著高于男孩，且差异随青春期进展而增大；然而，在肥胖儿童中，这种性别差异在青春期前和青春期阶段消失，仅在青春期后（基于有限数据）再次出现。这表明肥胖可能扰乱了瘦素水平的正常性别二态性模式，单纯瘦素水平升高可能不足以解释女孩肥胖相关的青春期提前，提示其他因素（如吻素kisspeptin）的协同作用至关重要。该研究为理解代谢状态与青春期时序的复杂相互作用提供了重要证据。

　　

青春期是儿童迈向成年的关键过渡时期，伴随着一系列复杂的生理和心理变化。在这个过程中，性成熟的启动时间点至关重要，它不仅影响个体的线性生长，更与长远的健康结局，如心血管疾病、2型糖尿病甚至某些癌症的风险密切相关。近年来，全球范围内儿童超重和肥胖（OW/OB）的患病率急剧上升，引发了对青春期发育模式的广泛关注。一个引人深思的现象是：肥胖似乎对女孩和男孩的青春期启动产生了不同的影响。大量研究表明，肥胖女孩更容易出现青春期提前，表现为乳房发育（thelarche）和月经初潮（menarche）年龄的提早；然而，肥胖对男孩青春期启动时间的影响却显得不那么一致，甚至有些研究发现可能存在延迟。这种差异背后的生物学机制是什么？科学家们将目光投向了瘦素（Leptin）。

瘦素是一种主要由脂肪细胞分泌的激素，被誉为“饱腹信号”的传递者，在能量平衡调节中扮演核心角色。但它的功能远不止于此。研究表明，瘦素在生殖系统中也发挥着“许可”作用，如同一个“代谢开关”，只有当体内能量储备（以脂肪形式存在）足够时，它才会向大脑发出“可以启动青春期”的信号。动物实验和人类病例（如先天性瘦素缺乏症）都证实，极低的瘦素水平会阻碍青春期的正常启动。那么，在肥胖状态下，异常升高的瘦素水平是否就是导致女孩青春期提前的“罪魁祸首”呢？更重要的是，它为何对男孩的作用似乎不同？为了解答这些疑问，由Rutuja Dhamale和Alejandra V. Rodriguez Rondón共同主导的研究团队进行了一项严谨的系统评价和Meta分析，旨在系统性地描绘正常体重与超重/肥胖儿童及青少年在整个青春期进程中瘦素水平的性别差异图谱。

研究人员为了开展这项研究，主要运用了几个关键技术方法。首先，他们制定了详细的检索策略，系统检索了Medline、Embase、Web of Science、Cochrane和CINAHL等多个数据库自建库至2025年2月的相关文献，确保了文献来源的全面性。其次，他们采用了严格的纳入和排除标准，最终从1713篇初始文献中筛选出24项符合要求的研究进行数据合成。这些研究涵盖了全球多个地区的儿童和青少年群体。在数据整合方面，研究团队使用了规范的Meta分析技术，采用随机效应模型来合并效应量（加权均数差，WMD），以处理不同研究间存在的异质性。他们还对瘦素浓度单位进行了统一转换，并将研究报告的Tanner分期重新归类为青春期前（Tanner 1）、青春期（Tanner 2-3）和青春期后（Tanner 4-5）三个阶段进行分析。此外，他们使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）对纳入研究的质量进行了评估，并进行了亚组分析和敏感性分析以探讨异质性的来源和结果的稳健性。

研究结果

性别的差异瘦素水平在正常体重和超重/肥胖儿童中各青春期阶段的差异

在正常体重（NW）儿童中，Meta分析揭示了一个明确且显著的模式：女孩的瘦素水平在所有青春期阶段均高于男孩。总体合并效应显示，女孩的瘦素水平比男孩平均高出3.99 ng/mL。这种差异随着青春期的推进而逐渐扩大：在青春期前阶段，女孩比男孩高1.29 ng/mL；进入青春期，差异增至5.67 ng/mL；到了青春期后阶段，差异进一步扩大到9.63 ng/mL。这表明，在正常发育过程中，瘦素水平呈现出明显的性别二态性，且与青春期进程协同变化。

然而，在超重/肥胖（OW/OB）儿童中，情况发生了显著变化。虽然肥胖儿童整体的瘦素水平远高于正常体重同龄人，但性别差异的模式被扰乱了。总体合并效应显示女孩瘦素水平仍高于男孩（平均差3.16 ng/mL），但当分阶段观察时，在青春期前和青春期阶段，女孩和男孩之间的瘦素水平不再有统计学上的显著差异。只有在青春期后阶段，一项研究报道女孩的瘦素水平显著高于男孩（平均差14.60 ng/mL），但由于该结论仅基于一项研究，需要谨慎解读。这些发现强烈提示，肥胖环境抹平了青春期早期和中期瘦素水平的正常性别差异。

性别的差异BMI-SDS在正常体重和超重/肥胖儿童中各青春期阶段的差异

为了探究身体成分的差异是否影响了瘦素水平，研究团队也分析了体重指数标准差评分（BMI-SDS）的性别差异。在正常体重儿童中，男孩和女孩的BMI-SDS在各个青春期阶段均无显著差异，这表明观察到的瘦素水平性别差异并非由总体重或身高差异所驱动，更可能反映了体成分（如脂肪质量）的内在差异。

在超重/肥胖儿童中，情况则有所不同。虽然在青春期前阶段未发现显著差异，但在青春期阶段，肥胖男孩的BMI-SDS显著高于肥胖女孩（平均差-0.67）。这意味着，在肥胖青少年中，男孩可能比女孩更重（相对于其年龄和性别）。这一发现增加了问题的复杂性，表明肥胖对青春期的影响可能涉及体重程度和瘦素反应性等多方面的性别差异。

按地理区域和研究生设计进行的亚组分析

为了探讨研究间异质性的潜在来源，研究人员对正常体重儿童的数据进行了亚组分析。按地理区域分析发现，来自美国（US）的研究队列中，女孩与男孩的瘦素水平差异在青春期和青春期后阶段似乎大于欧洲队列，这可能与美国儿童较高的平均BMI-SDS有关，但受限于研究数量，此结论尚不明确。按研究设计（横断面研究、队列研究、病例对照研究）进行的亚组分析则表明，研究设计本身对观察到的瘦素性别差异模式没有显著影响。

研究结论与讨论

这项发表在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上的系统评价和Meta分析得出了几个关键结论。首先，它清晰地证实了在正常体重儿童中，瘦素水平存在显著的、随青春期进展而加剧的性别二态性。其次，也是更重要的发现是，这种正常的性别二态性在超重/肥胖儿童中被显著扰乱，特别是在青春期前和青春期阶段，性别差异消失了。

这一发现具有重要的科学意义。它表明，单纯用“瘦素水平更高”来解释肥胖女孩青春期提前的现象可能过于简单。如果高瘦素是直接原因，那么肥胖男孩也应该出现青春期提前，但事实并非如此。因此，研究人员推测，肥胖相关的青春期提前可能不是由瘦素单独驱动的，而是瘦素与其他具有性别二态性特征的因子共同作用的结果。其中，吻素（Kisspeptin）系统是一个备受关注的候选者。吻素神经元是激发下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴、启动青春期的“最终共同通路”。研究表明，女孩的吻素水平在青春期发育中上升较早，且肥胖女孩在青春期前就已出现外周吻素水平升高。同时，下丘脑内的吻素神经元数量也存在性别差异。虽然瘦素可以刺激吻素表达，但大多数吻素神经元并不直接表达瘦素受体，暗示存在瘦素依赖和非依赖的双重调节机制。因此，肥胖女孩的高瘦素水平，结合其固有的吻素系统特征，可能共同导致了青春期提前。而对于肥胖男孩，尽管瘦素水平升高，但其吻素系统的反应模式可能不同，或者高瘦素可能通过直接抑制睾丸莱迪希细胞（Leydig cells）产生睾酮等机制，反而对青春期进程产生抑制效应。

此外，研究还提到了“瘦素抵抗”的可能性，即肥胖个体虽然循环瘦素水平很高，但大脑对其信号的敏感性降低。有趣的是，动物研究表明雌性可能对瘦素具有更强且更持久的反应，而雄性则更快产生抵抗，这或许是另一个潜在的性别差异机制。

当然，这项研究也存在一些局限性，例如纳入研究间存在中等到高度的异质性（可能源于不同的瘦素检测方法）、肥胖青春期后阶段数据稀少、部分研究的青春期分期依赖于自评问卷等。这些局限指明了未来研究的方向，需要更多设计严谨的纵向研究来动态观察瘦素及其他相关激素在整个青春期过程中的变化。

总而言之，这项研究为我们理解肥胖与青春期时序的复杂关系提供了关键性的证据。它强调了代谢激素如瘦素在生殖发育中的重要作用，并揭示了肥胖如何通过干扰这些激素的正常生理模式而产生性别特异性的影响。这不仅加深了我们对基础生理学的认识，也为未来开发针对儿童肥胖相关内分泌紊乱的预防和干预策略提供了重要的理论依据。