综述：避免对新药产生抗药性：开放的研究途径

《Clinical Microbiology and Infection》：Avoiding resistance development to newer drugs: open research lines

多重耐药革兰阴性菌防治策略包括优化新型β-内酰胺酶抑制剂组合的PK/PD目标（持续输注和监测可降低耐药风险），以及非抗生素方法如粪菌移植、噬菌体疗法和免疫调节。组合疗法效果尚不明确，需更多研究。

　　在当前医学领域，多药耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）的传播已成为全球公共健康的重大挑战之一。特别是那些对碳青霉烯类抗生素（CR）或难以治疗的耐药表型（DTR）的菌株，其临床影响日益严重。随着这些耐药菌株在医院和社区中的传播，新的抗菌药物不断被开发，以提供更有效的治疗选择。然而，这些新药的广泛应用也带来了如何防止其耐药性发展的新问题。因此，本文旨在探讨抗菌和非抗菌策略，以防止或减轻新型药物耐药性的出现。

### 抗菌策略：优化药代动力学/药效动力学（PK/PD）目标

在抗菌策略中，优化新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂联合药物（BL/BLIc）的PK/PD目标被认为是减少耐药性发展的关键。传统上，抗菌药物的使用遵循较为保守的PK/PD目标，即确保药物浓度在一定时间内维持在最低抑菌浓度（MIC）的一定倍数以上。然而，近年来的研究表明，采用更为激进的PK/PD目标，如确保药物在给药间隔内持续高于MIC的四倍（即100% fT > 4xMIC），可以显著提高治疗效果，并降低耐药性发展的风险。

例如，一项包括21项观察性研究的荟萃分析显示，达到激进的PK/PD目标可以显著提高临床治愈率（OR 1.69；95% CI 1.15–2.49），并降低β-内酰胺类抗生素耐药性发展的风险（OR 0.06；95% CI 0.01–0.29）。此外，未能达到激进PK/PD目标与微生物学失败（OR 26.08；95% CI 8.72–77.95）之间存在显著关联。因此，优化新型BL/BLIc的PK/PD目标，特别是联合β-内酰胺酶抑制剂的PK/PD目标，对于提高临床疗效和减少耐药性发展至关重要。

以头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam）为例，其固定比例的药物组合可能在不同肾功能的患者中导致阿维巴坦暴露不足的风险。因此，采用连续输注（CI）和实时治疗药物监测（TDM）指导的临床药理学建议（ECPA）策略，有助于提高该药物的PK/PD目标达成率。一项研究显示，在采用CI和TDM策略后，头孢他啶-阿维巴坦的联合PK/PD目标达成率从31.9%提高到96.1%，并显著降低了90天内耐药性发展的风险（从15.5%降至5.9%）。

此外，连续输注和TDM策略不仅适用于头孢他啶-阿维巴坦，也适用于其他新型BL/BLIc药物，如头孢洛扎-他唑巴坦（ceftolozane-tazobactam）和美罗培南-沃巴坦（meropenem-vaborbactam）。在一项涉及228例产KPC肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）感染患者的预后研究中，采用CI输注和TDM指导的策略后，微生物学清除率和临床治愈率显著提高，同时耐药性发展风险降低。这表明，通过优化药物使用方式，如采用连续输注和TDM指导，可以有效提高新型BL/BLIc的治疗效果，并减少耐药性发展的可能性。

然而，值得注意的是，尽管连续输注和TDM策略有助于提高PK/PD目标的达成率，但并非所有医疗机构都能实施。因此，如何在资源有限的情况下推广这些策略，成为当前面临的重要挑战。此外，一些研究指出，男性、BMI > 30 kg/m2、肾清除率增加以及MIC高于临床折点等因素可能增加未能达到激进PK/PD目标的风险。因此，在制定治疗方案时，需要综合考虑这些因素，以确保药物的有效性和安全性。

### 组合治疗：疗效与耐药性发展的平衡

组合治疗是另一种潜在的策略，旨在通过多种药物的协同作用提高治疗效果。然而，目前的研究表明，组合治疗在新型药物中的应用仍存在一定的不确定性。尽管有研究显示，某些组合治疗（如头孢他啶-阿维巴坦与磷霉素的联合使用）在降低后续KPC-Kp感染和继发感染方面具有一定的优势，但并未显示出显著的临床疗效差异。

例如，在一项包括577例治疗CRE感染的回顾性队列研究中，头孢他啶-阿维巴坦与磷霉素的组合并未显著降低30天死亡率或耐药性发展的风险。然而，在另一项涉及363例革兰氏阴性菌血流感染（BSI）的队列研究中，磷霉素的加入显著降低了死亡率（aHR 0.51，95% CI 0.28-0.92），但未显著影响其他组合治疗的效果。这表明，某些特定的组合可能对特定的耐药菌株更具针对性，而并非所有组合都能带来相同的益处。

此外，组合治疗可能增加患者的治疗负担，导致更高的药物成本和更复杂的管理流程。因此，在考虑采用组合治疗时，需要权衡其潜在益处与实际可行性。目前，大多数研究仍基于回顾性数据，缺乏前瞻性试验的支持，因此需要更多的临床研究来评估组合治疗对新型药物耐药性发展的影响。

### 非抗菌策略：创新方法应对耐药挑战

除了优化抗菌药物的使用策略，非抗菌方法也在应对耐药性发展方面展现出潜力。这些方法包括粪菌移植（FMT）、噬菌体疗法和增强免疫力的策略。

#### 粪菌移植（FMT）

FMT作为一种非抗菌治疗手段，已被认为是减少多药耐药菌（MDRO）在高风险患者中定植的有效方法。通过将健康供体的粪菌移植到患者肠道，FMT可以恢复肠道微生物群的平衡，从而降低MDRO的传播风险。一项系统综述显示，FMT在112例已知CRE定植的患者中，实现61%的定植清除率，并在6-12个月的随访中达到78.7%的清除率。这表明，FMT在减少MDRO定植方面具有一定的效果。

然而，FMT的疗效并非绝对，且存在一定的感染风险。在一项探索性对照试验中，FMT与单纯肠道准备相比，不仅加速了MDRO的清除，还减少了复发感染的风险。此外，FMT可能导致某些菌株被非耐药菌株取代，这表明FMT可能通过菌株竞争而非完全清除来发挥作用。因此，在采用FMT时，需要谨慎评估其适应症和潜在风险。

#### 噬菌体疗法

噬菌体疗法作为一种替代传统抗生素治疗的方法，近年来受到越来越多的关注。噬菌体是能够感染并裂解特定细菌的病毒，具有高度的特异性，能够穿透生物膜并保护人体微生物群。然而，噬菌体疗法的实施受到其对特定菌株的依赖性的限制，这使得其在临床应用中面临一定的挑战。

尽管如此，一些初步的临床试验和案例报告显示，噬菌体疗法在治疗CRE感染方面具有一定的潜力。例如，在一项涉及烧伤患者和移植受者的试验中，噬菌体联合抗生素的使用显著降低了感染复发的风险。此外，一项关于噬菌体疗法的随机对照试验显示，虽然只有3例患者实现了MDRO的清除，但FMT组的菌株定植率明显高于对照组，显示出一定的趋势。

然而，噬菌体疗法也存在一些局限性。例如，细菌可能发展出针对噬菌体的特定耐药机制，如阻止噬菌体攻击、吸收和转录等。这可能导致噬菌体治疗效果的减弱，甚至恢复细菌的抗菌敏感性。因此，在推广噬菌体疗法时，需要进一步研究其长期效果和潜在的耐药性发展风险。

#### 增强免疫力的策略

增强免疫力的策略，如疫苗和单克隆抗体，也被视为应对MDR-GNB感染的重要手段。近年来，针对MDR-GNB的多种疫苗正在研发中，包括全细胞疫苗、灭活疫苗、外膜蛋白疫苗、脂多糖疫苗和多糖疫苗等。然而，这些疫苗在临床试验中未能显示出显著的疗效，且面临免疫交叉反应和免疫抑制患者中疫苗保护效果不佳的挑战。

尽管如此，一些新型疫苗技术正在开发中，如能够靶向两种常驻于肺炎克雷伯菌表面的孔蛋白的疫苗，可能对所有不同菌株具有广泛的活性。此外，针对特定细菌蛋白的单克隆抗体也在研究中，如KB001-A，该抗体在肺炎或慢性肺部感染的患者中显示出一定的保护作用。然而，这些单克隆抗体在临床试验中未能达到足够的疗效，因此需要进一步研究。

### 结论：综合策略应对耐药挑战

综上所述，防止新型药物对MDR-GNB的耐药性发展需要综合考虑多种策略。首先，优化抗菌药物的使用，如采用连续输注和TDM指导，可以显著提高治疗效果，并减少耐药性发展的风险。其次，组合治疗虽然在某些情况下显示出一定的优势，但其疗效和耐药性发展的影响仍需更多临床研究的支持。最后，非抗菌策略，如FMT和噬菌体疗法，虽然仍处于早期阶段，但展现出一定的潜力，特别是在高风险患者中。

为了有效应对耐药性问题，需要在临床实践中推广这些综合策略，并结合最新的研究成果进行优化。此外，还需要加强抗菌药物的合理使用，避免不必要的使用和滥用，以减少耐药性发展的压力。通过这些措施，可以更好地保护新型药物的有效性，为未来的抗菌治疗提供更可靠的解决方案。