乳腺癌辅助放疗后心脏变化的演变：一项为期六年的随访研究

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：The evolution of cardiac changes after breast cancer adjuvant radiotherapy – A six-year follow-up study

乳腺癌辅助放疗后六年的心脏毒性演变及影响因素研究，采用超声心动图和生物标志物评估73例患者。结果显示左心室收缩功能（LVEF）从65%降至60%（p=0.002），舒张功能（LA EF）从58%降至53%（p=0.007），均与心脏辐射剂量（Dmax 45.9 Gy）呈正相关（p<0.001）。左心室纵向应变（GLS）从-18%降至-17%（p=0.006），提示早期心肌纤维化。芳香酶抑制剂使用（β=0.415）和左病侧放疗（β=0.380）是GLS下降独立预测因子。右心室（RV）功能仅显示TAPSE缩短（β=-0.313），而生物标志物hscTnT在左病侧升高显著（p<0.001）。研究证实放疗剂量与心肌损伤存在剂量-效应关系，AI使用可能加剧心脏毒性。

　　这项研究探讨了辅助性乳腺癌放疗后，患者心脏功能的变化及其与心脏生物标志物之间的关系。研究团队由来自坦佩雷大学医学与健康技术学院的多位研究人员组成，他们对80名接受辅助放疗的乳腺癌患者进行了为期六年的随访，并通过超声心动图和生物标志物分析评估了心脏功能的演变。研究发现，放疗后，患者的心脏功能出现了一些显著的亚临床变化，尤其是在左乳癌患者中更为明显。这些变化包括心脏生物标志物如高灵敏度心肌肌钙蛋白T（hscTnT）和N末端脑钠肽前体（proBNP）的升高，以及左心室（LV）收缩和舒张功能的下降。此外，研究还发现，放疗剂量和芳香化酶抑制剂（AIs）的使用对心脏功能的影响具有显著关联。

### 研究背景与意义

乳腺癌是全球女性中第二常见的癌症，每年新发病例超过230万，而与之相关的死亡人数也超过66万。随着乳腺癌治疗手段的不断进步，越来越多的患者能够存活下来，因此对治疗后长期并发症的关注也日益增加。放疗作为早期乳腺癌治疗的重要手段，显著提高了局部控制率和总体生存率，但同时也伴随着心脏的潜在毒性效应。特别是对于左乳癌患者，心脏受到的辐射剂量较高，可能引发心功能的持续性损害。尽管近年来放疗技术有所改进，能够减少心脏暴露剂量，但关于放疗后心脏变化的长期研究仍较为有限。

研究团队希望通过系统性的随访和评估，揭示放疗对心脏功能的长期影响，并探索如何通过生物标志物和超声心动图等手段早期发现这些变化。研究结果可能为乳腺癌患者的综合治疗和长期随访提供重要的依据，尤其是在评估心脏风险和制定干预措施方面。

### 研究方法

本研究是一项前瞻性、单中心研究，纳入了80名在乳腺癌手术后接受辅助放疗的女性患者。研究排除了接受辅助化疗的患者，以避免化疗对心脏的额外影响。此外，还排除了年龄超过80岁、有严重心脏疾病（如心力衰竭、心房颤动或心肌梗死）以及需要透析的患者。研究获得了伦理委员会的批准，并确保所有参与者在入组前签署知情同意书。

所有患者均接受了三维计算机断层扫描（CT）治疗计划，放疗剂量根据机构临床指南进行调整。左乳癌患者的放疗剂量通常较高，因为心脏结构特别是左前降支（LAD）更容易受到照射。研究还对心脏结构的辐射剂量进行了详细评估，包括平均心脏剂量（Dmean heart）、最大心脏剂量（Dmax heart）以及心脏接受20 Gy和45 Gy的体积百分比（V20 Gy to heart和V45 Gy to heart）。同时，对左心室（LV）和右心室（RV）的剂量也进行了评估。

为了评估心脏功能的变化，研究团队在基线、放疗后三年和六年分别进行了超声心动图检查。这些检查包括对左心室收缩功能（如左心室射血分数LVEF、全球纵向应变GLS和每搏输出量SV）和舒张功能（如等容舒张期时间IVRT、二尖瓣E峰速度、左心房体积LAVI、左心房射血分数LA EF以及传导分数）的评估。此外，还对心脏生物标志物进行了检测，包括hscTnT和proBNP，以反映心肌损伤的程度。

### 研究结果

研究结果显示，73名患者完成了六年的随访，其中55名患有左乳癌，18名患有右乳癌。左乳癌患者的hscTnT水平从基线的中位数4 ng/L（4–7）显著上升至放疗后六年的6 ng/L（4–9）（p < 0.001），而右乳癌患者的hscTnT水平没有明显变化（p = 0.072）。这一结果表明，左乳癌患者更容易因放疗而出现心肌损伤。

在proBNP方面，所有患者的水平从基线的78 ng/L（43–127）上升至放疗后六年的118 ng/L（59–214）（p < 0.001）。左乳癌患者在放疗后三年时就已经出现了显著的proBNP升高，并且这种变化持续到六年。相比之下，右乳癌患者的proBNP水平仅在六年时显著增加。这一趋势进一步表明，左乳癌患者在放疗后更容易出现心脏相关的生物标志物变化。

在超声心动图评估中，左心室收缩功能在基线到三年期间显著下降，LVEF从64%（8）下降至59%（7），GLS从?18%（3）下降至?17%（2），SV从73 mL（16）下降至68 mL（13）。这些变化在左乳癌患者中更为明显，而右乳癌患者则没有显著变化。此外，左心室舒张功能也出现了恶化，IVRT从107 ms（26）延长至115 ms（28），LAVI从31.8 mL/m2（8.7）增加至35.9 mL/m2（13.7），LA EF从58%（9）下降至52%（15）。这些变化表明，放疗可能导致左心室的慢性损伤，特别是在左乳癌患者中。

右心室功能的变化相对较小，TI梯度从22 mmHg（6）上升至25 mmHg（7），但TAPSE和RV s′等指标没有明显变化。在多变量分析中，AI的使用与TAPSE的下降（β = ?0.313，p = 0.023）和RV Ee′的下降（β = ?0.332，p = 0.036）相关，而左乳癌的病灶位置则与RV Ee′的下降有关。这些结果表明，AI的使用可能加剧心脏功能的损害，特别是在左乳癌患者中。

### 研究讨论

研究团队指出，放疗可能导致心脏的亚临床损伤，包括功能和生化指标的变化。这些变化在左乳癌患者中更为显著，可能与心脏结构的辐射剂量较高有关。然而，研究并未发现放疗剂量参数与左心室收缩功能或GLS下降之间的直接关联，这可能与个体差异或阈值效应有关。此外，AI的使用与心脏功能的变化存在显著关联，尤其是在收缩功能和舒张功能方面。这种关联可能与AI对内皮功能的负面影响有关，而内皮功能的下降是心血管疾病的重要预测因子。

研究还发现，肥胖（反映为较高的BMI）与SV的减少相关，这与肥胖作为心力衰竭风险因素的已知关系一致。这些发现支持了在乳腺癌患者中采用多模式风险评估方法的必要性，以整合治疗相关因素和基线心血管风险。

在舒张功能方面，研究发现放疗可能诱发心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）的发生，这种综合征由系统性微血管炎症和冠状微血管功能障碍引起，导致心肌纤维化和心肌僵硬。然而，关于放疗后HFpEF的发展，目前尚缺乏前瞻性研究。本研究的结果表明，放疗后六年内左心室舒张功能显著恶化，这可能与HFpEF的发展有关。

此外，研究团队还讨论了AI的使用对心脏功能的影响。虽然AI是绝经后乳腺癌患者的标准治疗方案，但其使用可能导致内皮功能下降，增加心血管疾病的风险。相比之下，他莫昔芬（Tamoxifen）的使用可能具有一定的心脏保护作用。AI的使用时间越长，其对心脏功能的负面影响可能越明显。研究发现，AI的使用与GLS和TAPSE的下降相关，但在放疗后六年，这种关联不再显著，这可能反映了AI治疗结束后心肌应变的部分恢复。

### 研究局限性

尽管本研究具有前瞻性设计和较长的随访时间，但仍存在一些局限性。首先，缺乏未接受放疗的对照组，这限制了研究团队对放疗效应与自然衰老或其他共病之间关系的区分。其次，右乳癌患者的样本量较小，这可能影响亚组分析的统计效力。此外，研究未对患者的其他潜在风险因素（如遗传因素、生活方式等）进行详细分析，这可能影响对心脏损伤的全面理解。

### 研究结论

综上所述，本研究发现，辅助性乳腺癌放疗可能导致心脏功能的持续性亚临床损伤，并伴随心脏生物标志物的升高。左乳癌患者因心脏暴露剂量较高，其心脏功能的变化更为显著。AI的使用可能加剧这种损伤，而放疗后六年，部分心脏功能指标可能有所恢复。因此，研究团队建议在乳腺癌患者的随访中，应纳入长期心脏监测，特别是GLS和生物标志物的评估，以更早发现潜在的心脏问题并采取干预措施。未来的研究需要进一步明确干预阈值，并探索减少放疗对心脏损伤的保护策略，以改善乳腺癌患者的长期生存质量。

### 研究资助

本研究得到了多个非营利基金会的支持，包括Paavo和Eila Salonen遗产基金、Georg和Ella Ehrnrooth遗产基金、Aarne Koskelo遗产基金、Elli和Elvi Oksanen遗产基金、芬兰文化基金会皮尔坎马区基金以及坦佩雷大学医院专家责任领域的竞争性国家研究资助。资助方未参与研究的设计、分析或报告，确保了研究的独立性和客观性。