整合型免疫检查点抑制剂（ICIs）会改变接受化疗-放疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者心脏各亚区的放射敏感性

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Consolidation ICIs Alter cardiac subregion radiosensitivity in NSCLC patients treated with Chemo-Radiotherapy

心脏毒性影响机制研究：非小细胞肺癌患者接受放化疗联合免疫检查点抑制剂后的剂量分布与心律失常关联分析

　　在肺癌治疗领域，化疗联合放疗（CRT）一直是无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为巩固治疗在CRT后被引入，显著提升了患者的生存率。然而，随着这种联合治疗模式的普及，心脏毒性这一长期并发症的关注也日益增加。心脏在放疗过程中经常受到高剂量辐射的影响，这使得心脏毒性成为治疗过程中需要特别关注的问题。本研究旨在探讨ICIs的使用是否会影响CRT后与辐射诱发心脏疾病（RIHD）相关的关键心脏亚区，从而进一步优化治疗策略，减少心脏损伤的发生。

研究结果显示，在接受CRT的321名患者中，有53人（约18.4%）在治疗后出现了RIHD。值得注意的是，CRT组与CRT+ICIs组之间的RIHD发生率没有显著差异。尽管如此，两组患者的心脏亚区剂量分布却呈现出不同的特征。在CRT组中，心脏基底部位的剂量，特别是窦房结（SAN）的剂量，与RIHD风险的增加密切相关。而CRT+ICIs组中，左心室（LV）的剂量则成为显著的预测因素。这一发现表明，尽管ICIs的加入并未显著提高RIHD的整体发生率，但其对心脏不同亚区的影响方式可能发生了改变，从而需要更加细致的剂量评估。

心脏毒性问题长期以来一直困扰着肺癌患者的治疗过程。心脏在放疗过程中容易受到辐射的伤害，尤其是在治疗区域靠近心脏的情况下。这种伤害可能表现为多种形式，包括心律失常、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉再血管化以及心功能不全等。然而，关于CRT联合ICIs对心脏亚区的特定影响，目前的研究仍较为有限。本研究通过回顾性分析，探讨了不同心脏亚区在CRT和CRT+ICIs治疗后对RIHD的影响，为临床实践提供了新的视角。

心脏亚区的剂量评估是本研究的关键部分。研究中对心脏的各个亚区，包括整个心脏、右心房（RA）、右心室（RV）、左心房（LA）、左心室（LV）、左冠状动脉回旋支（LCX）、左前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）进行了详细的剂量分析。此外，研究还特别关注了心脏传导节点，如SAN和房室结（AVN），因为这些结构对心脏功能至关重要。研究采用了先进的深度学习技术进行自动分割，确保了心脏亚区的准确勾画。同时，研究还通过两名放射肿瘤科医生的复核，进一步验证了分割结果的可靠性。

在定义RIHD时，研究将RIHD涵盖为多种心脏相关不良事件的集合，包括心血管死亡、不稳定型心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉再血管化以及心房颤动（A-Fib）。通过两名独立的心脏病专家对医疗记录进行详细审查，研究确保了RIHD诊断的准确性。研究特别指出，HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）是RIHD的主要亚型，这可能与ICIs对心脏的潜在影响有关。

统计分析方面，研究采用了一种称为Fine-Gray分析的方法，以考虑RIHD与其他非心脏相关死亡之间的竞争风险。这种方法能够更准确地评估不同变量对RIHD发生率的影响。研究发现，在CRT组中，SAN的剂量与RIHD的发生率呈显著正相关，而在CRT+ICIs组中，LV的剂量则成为主要的预测因素。这一结果提示，尽管ICIs的使用可能不会显著增加RIHD的总体发生率，但其对心脏不同区域的影响方式可能有所变化，这可能与ICIs引起的免疫反应以及心脏照射引发的慢性炎症和纤维化有关。

进一步的分析表明，尽管SAN和LV在不同治疗组中的剂量相似，但它们对RIHD的影响却存在显著差异。这可能与这两个结构在心脏中的位置及其对心脏功能的重要性有关。SAN作为心脏的起搏点，其损伤可能导致严重的心律失常，而LV作为心脏的主要泵血结构，其损伤可能直接影响心脏的泵血功能，进而导致心力衰竭。因此，研究结果强调了在CRT治疗中对心脏亚区剂量进行详细评估的重要性，尤其是在引入ICIs作为巩固治疗的情况下。

此外，研究还发现，SAN和LV的剂量与患者生存率之间存在显著相关性。在CRT组中，SAN剂量较高的患者生存率较低，而在CRT+ICIs组中，LV剂量较高的患者生存率也较低。这表明，不同的心脏亚区在CRT和CRT+ICIs治疗中可能对患者的长期生存产生不同的影响。因此，未来的治疗策略可能需要更加细致地考虑心脏不同区域的剂量，以优化治疗效果并减少心脏毒性。

本研究的局限性也值得关注。由于数据来源于单一机构，因此需要多中心验证以确保研究结果的普遍适用性。此外，ICIs对心脏毒性的具体机制仍不明确，这使得进一步的研究成为必要。同时，研究中对RIHD的不同亚型进行了综合分析，但对每种亚型的机制研究仍然不足。因此，未来的研究应更加关注RIHD的具体亚型，并探索其潜在的生物学机制。此外，由于CRT+ICIs组的样本量相对较小，研究结果可能受到样本量的限制。因此，需要更大的样本量来验证这些发现。

综上所述，本研究提供了重要的证据，表明在CRT治疗中，心脏基底部位的剂量与RIHD的发生率密切相关，而在CRT+ICIs治疗中，左心室的剂量成为主要的预测因素。这些发现强调了对心脏亚区剂量进行详细评估的必要性，特别是在引入ICIs作为巩固治疗的情况下。进一步的研究应聚焦于这些心脏亚区的剂量依赖效应及其潜在的生物学机制，以优化治疗策略并提高患者的生活质量。