聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子在无法切除的胰腺癌患者中的初级预防作用与不进行预防的比较：一项随机、开放标签、多中心、二期试验

《eClinicalMedicine》：Pegylated granulocyte colony-stimulating factor primary prophylaxis versus no prophylaxis in patients with unresectable pancreatic cancer treated with modified-FOLFIRINOX: a randomized, open-label, multicenter, phase 2 trial

胰腺癌患者接受改良FOLFIRINOX化疗时，一级预防使用 peg-GCSF可显著降低III-IV级中性粒细胞减少症（2.6% vs 38.5%，P=0.0001）及发热性中性粒细胞减少症（0% vs 12.8%），同时改善患者报告生存质量（P=0.0264），未增加骨痛发生率。研究为胰腺癌化疗中 peg-GCSF的应用提供了随机证据支持。

　　在胰腺癌的治疗领域，FOLFIRINOX（包括奥沙利铂、亚叶酸钙、伊立替康和氟尿嘧啶）是一种广泛应用的化疗方案，尤其在晚期或转移性胰腺癌患者中显示出较高的疗效。然而，这种治疗方案的一个显著问题是其可能导致严重的中性粒细胞减少，特别是三级或四级中性粒细胞减少（grade 3–4 neutropenia）以及伴有发热的中性粒细胞减少（febrile neutropenia, FN）。这些不良反应不仅增加了患者的治疗风险，还可能引发治疗中断或剂量减少，从而影响整体疗效和生存预后。尽管已有临床经验表明，使用聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子（pegylated granulocyte colony-stimulating factor, peg-GCSF）可以有效缓解中性粒细胞减少的发生，但目前尚缺乏高质量的随机对照试验来明确其在胰腺癌患者中的应用价值。

本研究旨在评估在采用改良版FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）治疗的胰腺癌患者中，使用peg-GCSF作为一级预防是否能够有效减少严重中性粒细胞减少和FN的发生。研究采用多中心、开放标签、随机的II期临床试验设计，纳入了77名接受mFOLFIRINOX治疗的胰腺癌患者，随机分为两组：一组接受peg-GCSF一级预防（n=38），另一组则不使用任何G-CSF（n=39）。在试验的前八个周期内，peg-GCSF于第4天（即化疗结束后24至72小时内）给予一级预防组患者，而对照组则不使用。如果对照组患者在初始八个周期内出现三级或四级中性粒细胞减少或三级FN，则允许交叉使用peg-GCSF。研究的主要终点是前八个周期内发生三级或四级中性粒细胞减少或FN的比例，次要终点包括治疗剂量强度、患者报告的生活质量（quality of life, QOL）、骨痛发生率、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）等。

研究结果显示，一级预防组的严重中性粒细胞减少发生率显著低于对照组（2.6% vs. 38.5%，P=0.0001），并且在对照组中，有12.8%的患者出现了FN，而一级预防组则完全没有发生FN。这些结果表明，peg-GCSF的一级预防能够有效降低严重中性粒细胞减少和FN的发生率，从而改善患者在接受mFOLFIRINOX治疗期间的血液学安全性。此外，研究还发现，一级预防组的全球健康状态或QOL评分变化显著优于对照组（调整后均值变化为1.6 vs. -0.4，P=0.0264），这表明peg-GCSF不仅有助于减少不良反应，还可能对患者的整体生活质量产生积极影响。值得注意的是，骨痛的发生率在两组之间没有显著差异，这为peg-GCSF作为一级预防提供了更多的支持。

从生存数据来看，尽管未达到统计学意义上的显著性，但一级预防组的PFS和OS趋势均优于对照组。这提示我们，peg-GCSF可能在一定程度上有助于延长患者的生存时间。然而，由于研究样本量有限，这些结果仍需进一步验证。研究还发现，一级预防组患者的住院天数和化疗剂量延迟比例均低于对照组，这可能与中性粒细胞减少的减少有关，从而间接提高了治疗的连续性和有效性。这些结果表明，peg-GCSF一级预防可能有助于维持化疗的剂量强度和治疗计划，从而提高治疗效果。

尽管本研究的发现具有重要的临床意义，但也存在一些局限性。首先，由于试验采用开放标签设计，可能会影响患者报告结果的客观性，例如QOL和骨痛的评估可能会受到主观偏倚的影响。其次，研究设计主要是为了比较严重中性粒细胞减少和FN的发生率，而不是为了评估生存或QOL的改善，因此可能未能充分捕捉到这些次要终点的潜在影响。此外，研究仅在韩国进行，这可能限制了研究结果的普遍适用性，因为不同种族或地区患者对化疗方案的反应可能存在差异。最后，研究中使用的是特定的peg-GCSF制剂（pegteograstim），其疗效和耐受性可能与其他peg-GCSF制剂有所不同，因此需要更多的研究来验证其广泛适用性。

总体而言，本研究为peg-GCSF在胰腺癌患者中作为一级预防的应用提供了重要的证据支持。研究结果表明，peg-GCSF能够显著减少严重中性粒细胞减少和FN的发生，提高患者的生活质量，同时不影响骨痛的发生率。此外，研究还发现，peg-GCSF可能对延长患者的生存期具有一定的趋势性支持，尽管尚未达到统计学显著性。这些发现为未来在胰腺癌患者中推广peg-GCSF作为一级预防提供了理论依据，并可能推动相关指南的更新，以更好地指导临床实践。然而，由于研究的局限性，需要进一步的大规模III期临床试验来验证这些结果，并探索其在不同人群中的应用价值。