膜性肾病患者利妥昔单抗治疗的个性化方案：一项多中心随机对照试验

《eClinicalMedicine》：The personalized approach to rituximab treatment in membranous nephropathy: a multi-center randomized controlled trial

本研究纳入64例PLA2R1相关膜性肾病患者，随机分为标准组（GEMRITUX）和个性化组，后者根据PLA2R1 epitope spreading状态制定治疗方案。结果显示，个性化组12个月临床缓解率显著高于标准组（67% vs 35%，p=0.01），且肾小球滤过率改善更优（p=0.0498），而两组不良事件发生率无差异。提示基于epitope spreading的个性化治疗可优化预后。

　　### 背景与研究意义

膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）是一种罕见但严重的自身免疫性肾脏疾病，其特点是在肾小球基底膜上形成免疫复合物沉积，导致蛋白尿和肾功能下降。尽管MN的治疗方案在近年来有所进展，但仍然缺乏一种能够有效预测哪些患者需要免疫抑制治疗，以及哪些患者可以避免不必要的治疗的方法。目前，抗PLA2R1抗体（Phospholipase A2 Receptor 1）是诊断和监测MN的重要生物标志物，其水平的变化与疾病进展密切相关。然而，仅依靠抗体滴度来判断是否需要治疗，可能会导致部分患者接受不必要的免疫抑制治疗，而另一些患者则可能因为延迟治疗而错过最佳治疗时机。

因此，本研究旨在探讨一种基于免疫学特征（如PLA2R1表位扩散）的个性化治疗策略，是否比传统的GEMRITUX治疗方案在实现12个月的临床缓解率方面更具优势。PLA2R1表位扩散指的是患者对PLA2R1不同区域的免疫反应，这种现象与较差的临床预后相关。因此，通过检测表位扩散，可以更精准地识别那些需要立即免疫抑制治疗的高风险患者，从而优化治疗策略，提高治疗效果，同时减少不必要的治疗带来的副作用。

### 研究方法与设计

本研究是一项随机、前瞻性、多中心的临床试验，共纳入了64名患有PLA2R1相关膜性肾病的患者。研究于2019年11月至2022年10月期间在法国的12家医院进行，随访持续两年，直到2024年10月结束。患者被随机分为两组：GEMRITUX组（标准治疗组）和个性化治疗组。GEMRITUX组的患者在入组后接受6个月的非免疫抑制抗蛋白尿治疗（NIAT），若在第6个月仍未达到缓解标准，则接受两剂低剂量的利妥昔单抗（375 mg/m2）治疗。个性化治疗组则根据患者的表位扩散状态进行分层：对于无表位扩散的患者，继续接受NIAT治疗；而对于存在表位扩散的患者，则立即接受两剂高剂量利妥昔单抗（1 g）治疗。在第6个月时，个性化治疗组的患者会重新评估其表位扩散状态和疾病活动性，根据情况决定是否继续NIAT或再次使用利妥昔单抗。

研究的主要终点是12个月时的临床缓解率，包括部分缓解（UPCR < 3.5 g/g，且较基线下降超过50%，血清白蛋白 > 30 g/L，血清肌酐升高幅度 < 20%）或完全缓解（UPCR < 0.3 g/g，血清白蛋白 > 35 g/L，eGFR > 60 mL/min/1.73 m2）。次要终点包括免疫学缓解（抗PLA2R1抗体滴度 < 14 RU/mL）、血清肌酐和eGFR的变化、以及自发缓解率。

为了减少偏倚，主要终点采用“意向治疗”原则进行分析，对于失访的患者，采用“最坏情况”进行数据填补。次要终点则采用“最后观察值携带前进”（LOCF）方法进行分析。研究还计划进行亚组分析，包括按表位扩散状态、抗体滴度、BMI、累计利妥昔单抗剂量以及是否为首次治疗或复发患者进行分类，以进一步探讨影响缓解率的因素。

### 研究结果与分析

在纳入的64名患者中，31名（48%）被分配到GEMRITUX组，33名（52%）被分配到个性化治疗组。研究结果显示，个性化治疗组在12个月时的临床缓解率显著高于GEMRITUX组（67% vs. 35%，p = 0.01），并且在eGFR方面也表现出更好的改善（p = 0.0498）。这表明，基于表位扩散状态的个性化治疗策略在提高缓解率和维持肾功能方面具有明显优势。

值得注意的是，两组在自发缓解率方面没有显著差异（p > 0.99），这说明个性化治疗组的患者并未被过度治疗。此外，两组在不良事件的发生率上也无显著差异，表明这种个性化治疗方案在安全性方面与标准治疗相当。

进一步的亚组分析显示，表位扩散状态与缓解率密切相关。对于表位扩散的患者，个性化治疗组的缓解率显著高于GEMRITUX组（88% vs. 27%，p = 0.0008）。而对于无表位扩散的患者，两组之间的缓解率没有显著差异（33% vs. 44%，p = 0.72）。这表明，表位扩散是影响缓解率的重要免疫学指标，而单纯依靠抗体滴度可能无法准确预测哪些患者需要免疫抑制治疗。

此外，研究还发现，BMI较高的患者在个性化治疗组中缓解率相对较低，这可能与利妥昔单抗的剂量和分布体积有关，也可能是因为样本量较小。然而，这一发现并未影响整体结果，因为总体缓解率仍然显著提高。

### 临床意义与研究价值

本研究的结果具有重要的临床意义。首先，它证明了基于表位扩散状态的个性化治疗策略在提高膜性肾病患者的临床缓解率方面优于传统的GEMRITUX方案。这为临床医生提供了一种新的工具，可以根据患者的免疫学特征调整治疗方案，从而避免对不需要免疫抑制治疗的患者进行不必要的干预。

其次，研究显示，个性化治疗方案在不增加不良事件发生率的前提下，显著提高了患者的肾功能。这意味着，即使对于高风险患者，个性化治疗也可以在提高缓解率的同时，减少不必要的副作用。此外，研究还指出，表位扩散是判断患者是否需要立即接受免疫抑制治疗的重要依据，这为未来临床实践提供了新的参考。

最后，本研究强调了在治疗决策中考虑免疫学标志物的重要性。传统上，临床医生主要依据患者的临床表现和抗体滴度来决定是否进行免疫抑制治疗，而本研究则表明，结合免疫学指标（如表位扩散）可以更精准地识别需要治疗的患者，从而提高治疗的有效性，同时降低治疗风险。

### 研究局限性与未来方向

尽管本研究取得了积极的结果，但也存在一些局限性。首先，由于研究设计为开放标签，且患者和研究者均知晓分组情况，因此可能存在一定的偏倚。然而，研究结果主要基于客观的实验室数据，因此这种偏倚对结果的影响可能较小。

其次，研究在基线时发现两组在eGFR、肌酐和BMI方面存在差异，这可能与样本量较小有关。尽管这些差异可能影响部分亚组的结果，但总体的缓解率仍显示出个性化治疗的优势。未来的研究需要进一步验证这些差异是否具有统计学意义，并探讨其对治疗效果的具体影响。

此外，研究未明确确定抗PLA2R1抗体滴度的阈值，该阈值可以作为判断表位扩散的替代指标。如果存在这样的阈值，未来的研究可以尝试将其作为表位扩散的替代方法，以简化治疗方案的实施。

最后，研究的随访时间为12个月，而部分患者可能在更长的时间内才出现缓解。因此，未来的研究可能需要延长随访时间，以全面评估个性化治疗方案的长期效果。

### 结论

本研究为膜性肾病的治疗提供了一种新的思路，即通过检测PLA2R1表位扩散状态，实现更精准的个体化治疗。这种基于免疫学特征的治疗策略不仅提高了缓解率，还改善了患者的肾功能，同时避免了不必要的免疫抑制治疗。研究结果表明，个性化治疗方案在提高治疗效果和安全性方面具有明显优势，值得在临床实践中推广。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索更精确的免疫学标志物，以优化治疗策略。