胰高血糖素样肽-1受体激动剂对酒精消费的影响：一项系统评价和荟萃分析

《eClinicalMedicine》：Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on alcohol consumption: a systematic review and meta-analysis

酒精使用障碍（AUD）治疗新策略：GLP-1受体激动剂（Semaglutide、Liraglutide等）的系统综述与荟萃分析显示，其显著降低AUDIT评分（MD=-7.81，95%CI=-9.02至-6.60），减少饮酒天数、单位及戒断率，改善代谢指标，并伴随神经影像学证据支持奖赏通路调控。研究强调需进一步严谨临床试验验证。

　　随着全球对酒精使用障碍（AUD）的关注度不断提升，寻找新的治疗手段成为医学界的重要任务。AUD不仅影响个体的健康状况，还与多种慢性疾病和精神健康问题相关，其高复发率和治疗依从性的不足使得传统治疗方法难以满足临床需求。在此背景下，研究者们开始探索将已有的药物重新应用于AUD治疗的可能性，其中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其在糖尿病和肥胖管理中的良好表现而备受关注。这类药物通过调节中枢奖励通路，显示出减少酒精摄入的潜力，为AUD治疗提供了新的视角。

GLP-1 RAs是一类通过激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）来发挥其生理效应的药物。它们最初被开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症，通过调节胰岛素分泌、抑制食欲和促进饱腹感等机制发挥作用。近年来，越来越多的研究开始关注其在AUD中的潜在作用。动物实验显示，GLP-1R的激活可以显著减少酒精摄入和寻求酒精的行为，这与GLP-1R在大脑奖励系统中的分布密切相关。进一步的临床研究和观察性分析也表明，GLP-1 RAs在降低酒精使用方面具有积极作用，特别是在那些同时患有糖尿病或肥胖的患者中。

本研究通过对现有文献的系统回顾和荟萃分析，评估了GLP-1 RAs在AUD中的应用效果。研究纳入了14项研究，包括4项随机对照试验（RCTs）和10项观察性研究，涵盖了526万268名参与者。研究发现，GLP-1 RAs能够显著降低AUDIT评分，这是评估酒精使用风险和依赖性的标准化工具。总体分析显示，平均AUDIT得分下降了7.81分，95%置信区间为-9.02至-6.60，表明GLP-1 RAs对AUD症状的改善具有统计学意义。这一发现支持了GLP-1 RAs在减轻酒精使用障碍方面的潜力。

此外，研究还发现，GLP-1 RAs的使用与酒精摄入量的减少、复发率的降低以及与酒精相关的诊断和住院率的下降存在显著关联。例如，在一项大型队列研究中，Semaglutide的使用与酒精相关住院率的显著降低有关，而Liraglutide则在减少AUD复发和酒精相关诊断方面表现突出。这些结果不仅在临床试验中得到验证，也在现实世界的数据中得到支持，说明GLP-1 RAs在实际应用中可能具有广泛的适用性。

在神经生物学机制方面，研究显示GLP-1 RAs可能通过调节大脑的奖励系统，影响酒精的渴望和摄入行为。功能性磁共振成像（fMRI）研究发现，使用GLP-1 RAs后，大脑中与奖励相关的区域（如伏隔核、岛叶和前额叶皮层）对酒精线索的反应减弱。同时，单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显示，GLP-1 RAs可能减少多巴胺转运体的可用性，从而抑制酒精带来的奖励效应。这些机制为GLP-1 RAs在AUD治疗中的作用提供了理论依据。

值得注意的是，GLP-1 RAs的使用还伴随着体重减轻和代谢改善，这可能对AUD的治疗效果产生协同作用。例如，一项研究发现，使用Semaglutide的患者平均体重减轻了7.7公斤，且酒精摄入量的减少与体重减轻存在正相关。这种体重减轻可能有助于增强自我控制能力，改善情绪和心理状态，从而进一步降低酒精使用行为。此外，GLP-1 RAs还可能通过改善生理反应，减少因戒断症状或焦虑而引发的酒精使用，这在一定程度上提升了治疗的依从性和效果。

尽管GLP-1 RAs在AUD治疗中展现出良好的前景，但研究也指出了一些局限性。首先，纳入研究的异质性较大，包括患者群体、研究设计、药物类型和剂量，以及评估方法的不同，使得结果的可比性和解释性受到一定限制。其次，许多研究依赖于自我报告的酒精使用数据，这可能导致信息偏差。尽管部分研究采用了生物标志物（如磷脂酰乙醇[PEth]和γ-谷氨酰转移酶[γ-GT]）来评估酒精摄入，但这些生物标志物的使用频率和标准化程度不足，限制了其在评估治疗效果中的可靠性。

另外，神经生物学证据仍然有限，大多数相关研究样本量较小，且缺乏跨人群的重复验证。例如，关于PEth水平的变化，尽管某些研究显示了GLP-1 RAs的使用可能降低PEth水平，但这些结果尚未得到充分证实。因此，需要更多的大型、标准化的机制研究来进一步阐明GLP-1 RAs对酒精使用的影响路径。

研究还强调了GLP-1 RAs相较于传统AUD药物的优势。传统药物如二甲双胍、纳曲酮和托吡酯在降低酒精使用方面效果有限，且存在一定的副作用和安全性问题。相比之下，GLP-1 RAs不仅在减少酒精摄入和相关健康问题方面表现出色，还具有良好的安全性和耐受性。例如，一项研究发现，Semaglutide的使用与自杀风险的降低相关，而传统药物则可能增加这一风险。这表明GLP-1 RAs可能在治疗AUD的同时，提供更安全的选项。

未来的研究方向应包括更大规模、更长随访期的随机对照试验，以进一步验证GLP-1 RAs在AUD治疗中的有效性。此外，研究还应关注特定亚组，如不同性别、年龄和种族的患者，以及具有不同共病（如精神疾病或慢性疾病）的个体，以评估药物效果的差异性。同时，标准化的酒精相关终点指标和生物标志物的使用将有助于提高研究的可靠性和可重复性。

总体而言，GLP-1 RAs在AUD治疗中的应用前景广阔，特别是在那些同时患有糖尿病或肥胖的患者中。尽管当前的研究结果令人鼓舞，但需要更多的临床试验来验证其长期效果和安全性，以确保其在临床实践中的广泛应用。此外，进一步的研究应关注如何优化治疗策略，以满足不同患者群体的需求，并提高治疗的依从性和效果。