尿液中环境酚类物质与儿童和青少年肥胖及脂质代谢的关联：扩展的中国国家人类生物监测（CNHBM）项目

《Environmental Research》：Associations of Urinary Environmental phenols with Obesity and Lipid Metabolism in Children and Adolescents: The Expanded Chinese National Human Biomonitoring (CNHBM) Project

环境酚类（EPs）与儿童肥胖的关联机制研究基于中国人群生物监测计划，检测860名青少年尿液中15种EPs，发现双酚B（BPB）和苯氧苯酮-4（BP-4）浓度与超重/肥胖风险呈负相关（OR=0.76, 0.63）。脂质组学分析识别出28种代谢物和10条通路（如甘油磷脂代谢、鞘脂信号通路）作为中介机制，且性别分层显示女孩中介效应更显著。

　　本研究围绕环境酚类化合物（Environmental Phenols, EPs）与儿童及青少年肥胖之间的关系展开，旨在通过尿液中EPs的检测和脂质组学分析，揭示其潜在的生物学机制。研究团队由来自东南大学公共卫生学院的科学家组成，他们利用国家人类生物监测计划（China National Human Biomonitoring, CNHBM）的样本数据，对860名江苏地区的儿童及青少年进行了系统性调查。研究发现，尿液中EPs的浓度与性别、BMI状态、家庭收入水平以及饮食模式存在显著相关性。其中，双酚B（BPB）和苯基苯酮-4（BP-4）作为主要的EPs成分，显示出与肥胖风险的线性负相关关系。这一发现不仅丰富了我们对EPs健康影响的认知，也为制定针对性的公共卫生策略提供了理论依据。

环境酚类化合物是一类广泛存在于现代生活中的有机化学物质，其分子结构中包含一个苯环，并通过羟基（-OH）直接连接到芳香环上。这类化合物因其独特的化学性质，被广泛应用于工业生产和日常消费品中。例如，双酚A（BPA）是制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂的重要原料，常见于家用电器、食品包装、金属罐内衬、热敏纸、聚合物稳定剂以及牙科复合材料中。而苯基苯酮-3（BP-3）则作为紫外线（UV）过滤剂，被广泛用于个人护理产品中。此外，BP-3的衍生物如BP-2、BP-4、BP-6和BP-8等也被认为是重要的环境污染物。由于这些化合物具有较高的脂溶性，它们容易在水生生物体内蓄积，并通过食物链发生生物放大效应，从而对人体健康构成潜在威胁。

尽管EPs在环境中普遍存在，但其与肥胖之间的关系仍然缺乏明确的科学共识。已有研究发现，EPs可能通过干扰内分泌系统，影响脂肪代谢和脂肪细胞分化，进而增加肥胖风险。然而，不同研究的结果并不一致，有的显示正相关，有的显示负相关，甚至有的研究未能发现显著关联。这种不一致性可能源于多种因素，包括研究人群的差异、暴露水平的测量方法、统计分析模型的选择以及代谢通路的复杂性。因此，需要更系统和全面的研究来厘清EPs与肥胖之间的具体关系。

在本研究中，研究者采用了一种综合性的代谢组学方法，结合脂质组学（Lipidomics）技术，对EPs的暴露水平及其对脂质代谢的影响进行了深入分析。脂质组学作为高通量分析平台，能够全面评估生物体内的脂质组成，从而揭示环境暴露对代谢过程的潜在干扰。与血液相比，尿液在检测脂质代谢异常方面具有更高的敏感性和更低的内源性干扰风险，这使得其成为评估环境化学物质影响的理想样本来源。通过尿液样本，研究团队不仅能够准确测量EPs的暴露水平，还能够识别与肥胖风险相关的脂质代谢通路和关键代谢物。

研究团队首先对860名江苏地区的儿童及青少年进行了尿液样本采集，并利用脂质组学技术对这些样本进行了全面分析。结果显示，所有15种目标EPs在尿液样本中均有检测到，其检出率从17.93%到96.79%不等。其中，BP-4、BP-3及其代谢产物BP-1的检出率最高，分别为96.16%、87.94%和96.79%。BP-3和BP-1之间表现出显著的正相关性，这可能意味着BP-3在体内经过代谢后转化为BP-1，而BP-1的浓度变化可能反映了BP-3的暴露水平。此外，BP-4的浓度调整后几何均值为0.50 μg/L，这一数值表明BP-4在该人群中具有较高的暴露水平。相比之下，BPA的检出率较低，仅为61.58%，这可能与BPA的替代品或监管措施有关。

进一步的分析表明，EPs的暴露水平与儿童及青少年的BMI状态存在显著负相关。在多变量逻辑回归分析中，BPB和BP-4的暴露水平与青春期女孩的超重或肥胖风险呈线性负相关。这一发现意味着，随着BPB和BP-4浓度的增加，超重或肥胖的发生率可能相应降低。这种负相关关系在贝叶斯核机回归（Bayesian Kernel Machine Regression, BKMR）和分位数g计算（Quantile g-computation, QGC）分析中得到了验证，其总体队列的比值比（OR）分别为0.76（95% CI: 0.59–0.98）和0.63（95% CI: 0.44–0.90）。这些结果表明，BPB和BP-4可能在一定程度上对肥胖具有保护作用，尽管其具体机制仍需进一步研究。

为了更深入地理解EPs如何影响脂质代谢，研究团队采用了脂质组学宽关联研究（Lipidome-wide Association Studies, LWAS）的方法。该方法利用广义线性模型（Generalized Linear Models, GLMs）分析EPs浓度与脂质丰度之间的关系，并识别出28种代谢物和10条代谢通路，这些代谢物和通路可能在EPs暴露与肥胖之间起到桥梁作用。通过这一分析，研究者发现BP-4对肥胖的影响部分通过甘油磷脂（Glycerophospholipid）代谢通路和鞘脂（Sphingolipid）信号通路实现，而BPB的影响则主要由鞘脂代谢通路介导。这一发现不仅揭示了EPs可能通过干扰脂质代谢通路影响肥胖风险，还表明不同EPs可能通过不同的代谢机制发挥作用。

值得注意的是，研究团队还进行了分层分析，以探讨性别特异性效应。结果显示，甘油磷脂代谢通路和鞘脂信号通路的改变在男性和女性儿童及青少年中对EPs暴露与肥胖之间的关系产生了不同的影响。这一发现强调了性别在EPs健康效应中的重要性，并提示未来的研究需要更加关注性别差异对暴露-效应关系的影响。此外，这些代谢通路的变化也可能与不同的生活方式、饮食习惯以及环境暴露水平有关，进一步凸显了EPs与肥胖之间复杂且多维的关联。

本研究的另一个重要发现是，EPs的暴露水平受到多种因素的影响，包括性别、BMI状态、家庭收入以及饮食模式。例如，女孩的EPs暴露水平通常高于男孩，这可能与生理差异、饮食习惯以及日常活动模式有关。此外，家庭收入较高的儿童及青少年可能更容易接触到某些EPs，这可能与消费习惯和产品选择有关。而饮食模式的差异则可能影响EPs的摄入途径，例如，某些食物接触材料或饮用水源可能成为EPs暴露的重要来源。这些发现不仅有助于理解EPs在人群中的分布特征，也为制定针对性的干预措施提供了科学依据。

从公共卫生角度来看，EPs的广泛暴露及其与肥胖的潜在关联，提示我们需要更加关注这些化合物的健康影响。尽管BPA已被欧盟列为非常关注的物质，并受到严格的监管限制，但其替代品如双酚AP、B、S和F可能具有相似的毒理学和内分泌干扰特性，因此也需要持续监测。此外，BP-3等紫外线过滤剂虽然在某些产品中受到限制，但其他类似的UV过滤剂仍可能通过不同的途径进入人体，影响代谢过程。因此，针对EPs的暴露评估和健康风险评价应更加全面，不仅应关注已知的高风险化合物，还应考虑其替代品和衍生物的潜在影响。

研究团队在本研究中采用了多种分析方法，包括多变量逻辑回归、贝叶斯核机回归、分位数g计算以及脂质组学宽关联研究，以确保结果的准确性和可靠性。这些方法的综合应用使得研究能够更全面地评估EPs的暴露水平及其对肥胖的影响，同时也能识别出可能的生物学中介因素。例如，通过中介分析，研究者发现BP-4的效应部分由甘油磷脂代谢通路和鞘脂代谢通路介导，而BPB的效应则主要由鞘脂代谢通路驱动。这种中介效应的存在表明，EPs可能通过改变脂质代谢通路，进而影响肥胖的发生和发展。

此外，研究团队还对样本收集和分析方法进行了详细描述。他们采用了一种三阶段抽样设计，以确保研究结果的代表性。在江苏的13个地级市中，研究者随机选取了72名参与者，覆盖了3-5岁、6-11岁和12-18岁三个年龄段。这种设计有助于捕捉不同年龄段儿童及青少年的暴露特征，并为分析年龄相关的效应提供了可能。同时，研究者还对收集的尿液样本进行了系统的脂质组学分析，以评估EPs对脂质代谢的潜在影响。这些方法的综合应用，使得研究能够在多维度上揭示EPs与肥胖之间的关系。

在数据解读方面，研究团队不仅关注了EPs的暴露水平，还对其与肥胖的潜在机制进行了探讨。通过脂质组学分析，他们发现EPs可能通过影响甘油磷脂代谢和鞘脂信号通路，进而改变脂肪细胞的功能和代谢状态。这些通路在脂肪储存、能量代谢和炎症反应中发挥着关键作用，因此它们的异常可能与肥胖的发生密切相关。研究结果还表明，不同EPs可能对这些通路产生不同的影响，这可能与它们的化学结构和生物活性有关。

本研究的局限性主要体现在样本的地域性和年龄范围上。由于研究仅限于江苏地区的儿童及青少年，其结果可能无法推广到全国乃至全球范围。此外，研究仅涵盖了3-18岁的人群，未涉及更广泛的年龄群体，如成人或老年人。因此，未来的研究需要扩大样本范围，以更全面地评估EPs对不同人群的健康影响。同时，研究团队建议进一步开展纵向研究，以探讨EPs暴露与肥胖发展的长期关系。

综上所述，本研究通过尿液样本的检测和脂质组学分析，揭示了EPs与儿童及青少年肥胖之间的复杂关系。研究发现，BPB和BP-4的暴露水平与肥胖风险呈负相关，这可能意味着这些化合物在一定程度上具有保护作用。然而，这一结论仍需进一步的实验验证和机制研究。此外，研究还强调了性别、家庭收入和饮食模式在EPs暴露与肥胖关系中的调节作用，为未来的公共卫生干预提供了新的思路。随着对EPs健康影响认识的不断深入，我们需要采取更加有效的措施，以减少其对人体健康的潜在威胁，并推动更严格的监管政策，以保护儿童及青少年的健康。