TLR2通过IGFBP3介导ERK和NF-κB通路，调节吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病（COPD）中支气管上皮细胞的衰老过程

《Environmental Technology & Innovation》：TLR2 modulates bronchial epithelial cell senescence in smoking-induced COPD via IGFBP3 through ERK and NF-κB pathways

香烟烟雾通过激活TLR2和IGFBP3调控ERK/NF-κB通路促进支气管上皮细胞衰老，为COPD治疗提供新靶点。

　　慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种严重影响全球公共健康的疾病，其发病率和死亡率持续上升，预计到2050年仍将是主要的健康威胁之一。COPD的特点是长期的气流受限和呼吸系统症状，其发展受到多种因素的影响，包括环境暴露、遗传因素以及生活方式等。尽管在临床治疗方面取得了进展，但目前尚无有效疗法能够逆转或阻止疾病的进展。因此，深入研究COPD的分子机制对于开发新的治疗策略具有重要意义。

细胞衰老是细胞不可逆地停止增殖的一种现象，通常由端粒缩短或其他因素如氧化应激和DNA损伤引发。细胞衰老不仅在生理老化过程中起作用，还与多种病理状态相关，例如COPD。细胞衰老的特征包括细胞形态变大变扁、生长停滞、β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性增强、分泌衰老相关分泌表型（SASP）因子以及细胞周期抑制因子如p16和p21的表达增加。这些特征在COPD患者的肺组织中尤为明显，提示细胞衰老可能在COPD的发病机制中扮演重要角色。

烟草烟雾（CS）是COPD的重要诱因之一，其主要通过诱导氧化应激、激活DNA损伤反应（尤其是端粒）以及促进支气管上皮细胞的衰老来影响肺部健康。支气管上皮细胞作为抵御吸入性刺激的第一道防线，是吸烟导致损伤和衰老的主要部位。衰老的上皮细胞失去再生能力，从而影响肺组织的修复和更新，最终导致肺功能下降，甚至发展为肺气肿。然而，CS如何诱导支气管上皮细胞衰老的具体机制仍不清楚，因此需要进一步研究以寻找可能的治疗靶点。

研究发现，COPD患者肺组织中p16、p21、SA-β-gal、TLR2和IGFBP3的表达水平显著高于非吸烟者。这些结果表明，吸烟在COPD的发展过程中起着关键作用，通过增加细胞衰老相关指标和上调TLR2和IGFBP3的表达。此外，体外实验显示，CSE（烟草烟雾提取物）处理BEAS-2B细胞（人类支气管上皮细胞系）会导致细胞衰老，并显著上调TLR2和IGFBP3的表达。这表明CSE能够诱导支气管上皮细胞的衰老过程。

TLR2在先天免疫系统中发挥着重要作用，特别是在应对空气污染和烟草烟雾等刺激时。研究显示，TLR2在CSE处理后与IGFBP3直接相互作用，而IGFBP3的表达水平在细胞衰老过程中显著增加。进一步的实验表明，TLR2的敲低能够减少CSE诱导的细胞衰老和SASP因子的分泌，如IL-6和IL-8。这提示TLR2在CSE诱导的细胞衰老过程中起着正向调控作用。

IGFBP3作为一种多功能分泌蛋白，能够通过依赖和非依赖胰岛素样生长因子（IGF）的机制调控细胞衰老。在氧化应激等应激条件下，IGFBP3的表达水平升高，进而通过诱导细胞周期停滞和促进SASP的发展来推动衰老。研究还发现，IGFBP3能够调节NF-κB和ERK信号通路，这些通路在细胞衰老和炎症反应中起着关键作用。通过敲低IGFBP3的表达，CSE诱导的细胞衰老和相关信号通路的激活被显著抑制，而IGFBP3的过表达则增强了这些效应。

在小鼠模型中，长期暴露于CS会导致肺组织中NF-κB、p-NF-κB和p-ERK的表达水平显著增加，进一步验证了这些信号通路在CSE诱导的细胞衰老中的重要性。同时，免疫沉淀实验显示IGFBP3能够与ERK和NF-κB直接相互作用，支持其在这些信号通路中的调节作用。这些结果表明，ERK和NF-κB信号通路在CSE诱导的细胞衰老过程中起着关键作用。

尽管本研究提供了重要的见解，但仍存在一些局限性。例如，BEAS-2B细胞虽然是研究人类支气管上皮细胞的良好模型，但其在肺泡上皮细胞和多细胞系统中的适用性仍需进一步验证。此外，本研究中的人类肺组织样本数量有限，可能无法全面反映COPD的异质性。未来的研究应考虑使用TLR2或IGFBP3基因敲除的小鼠模型，以更明确地验证这些因子在COPD中的作用。

综上所述，本研究揭示了TLR2和IGFBP3在CS诱导的支气管上皮细胞衰老中的正向调控作用，并强调了ERK和NF-κB信号通路在这一过程中的关键地位。这些发现不仅加深了我们对COPD分子机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，以减缓COPD的进展。未来的研究需要进一步探索这些通路在COPD中的具体作用，以及它们在不同细胞类型和组织环境中的表达和调控机制。