综述：了解ADC（抗体药物偶联物）载体的化学特性以及在临床开发过程中肿瘤相关抗原的表达

《ACS Omega》：Understanding the Chemical Characteristics of Payloads and the Expression of Tumor-Associated Antigens of ADCs in Clinical Development

抗体偶联药物（ADCs）通过优化抗体、药物载荷和连接子提高疗效与安全性。本文系统评估了121种临床开发中的ADCs，发现其靶抗原包括ERBB2、FOLR1和EGFR。73%使用可裂解连接子，但86%的载荷违反Lipinski规则，仅3种符合（DXd、Exatecan、SN38），且部分ADC的靶抗原在正常组织中表达高于肿瘤，挑战传统选择性概念。

　　抗体-药物偶联物（ADCs）作为一种新型癌症治疗策略，近年来在肿瘤治疗领域展现出巨大的潜力。这种药物通过将高特异性的单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合，实现了对肿瘤细胞的精准打击，同时减少了对正常组织的损害。ADCs的结构通常由三个核心部分组成：单克隆抗体、细胞毒性药物（payload）以及连接抗体与药物的连接子（linker）。其中，抗体负责识别并结合肿瘤相关抗原（TAA），连接子则确保药物在体内稳定运输，并在肿瘤微环境中实现可控释放，而payload则是负责破坏肿瘤细胞的关键成分。随着ADCs在临床试验和批准药物中的广泛应用，其各个组成部分的优化已成为提高治疗效果和降低毒性的重要方向。

在本研究中，我们对当前处于临床开发阶段的121种ADCs进行了系统分析，重点关注了它们的payload化学特性、抗体类型以及连接子的种类。通过对公开数据的收集和整理，我们发现，ERBB2是当前ADCs最常靶向的抗原，其次是FOLR1和EGFR。这表明，尽管ERBB2是HER2阳性乳腺癌治疗中的重要靶点，但其他抗原如FOLR1和EGFR也在多个癌症类型中被广泛研究。值得注意的是，73%的ADCs使用了可裂解连接子，而仅有14%采用了不可裂解连接子，另有13%的连接子信息未公开。这一现象可能与可裂解连接子在肿瘤微环境中能够更有效地释放payload，从而增强药物的细胞毒性有关。

在payload的化学特性方面，我们采用了一系列已知的药物化学规则，包括Lipinski规则、Ghose规则和Brenk规则，对这些药物进行了评估。结果显示，86%的payload违反了Lipinski规则，11%违反了Ghose规则，而42%违反了Brenk规则。这说明大多数ADCs的payload在物理化学特性上并不理想，可能影响其在体内的稳定性、渗透性和药物代谢过程。只有三种payload——DXd（duocarmycin衍生物）、Exatecan（DX-8951）和SN38（camptothecin家族成员）——未违反任何规则，这些药物通常具有较高的细胞毒性，且在肿瘤治疗中表现出良好的效果。然而，由于这些payload的特性较为特殊，它们的广泛应用仍受到一定限制。

此外，我们还对payload的连接方式进行了分析，发现仅有少数ADCs采用了均质连接策略。均质连接能够确保药物与抗体之间的结合更加稳定，减少药物在体内的不均分布，从而提高治疗的靶向性和安全性。然而，在当前的临床开发中，大多数ADCs的连接方式并不明确，这可能导致药物在体内的释放不一致，进而影响其治疗效果。目前，已知采用均质连接策略的ADCs包括Trastuzumab deruxtecan、Labetuzumab govitecan、Sacituzumab govitecan、BYON3521和SYD1875，这些药物在临床试验中表现出了较高的稳定性和可控释放能力。

在TAA的表达方面，我们通过分析TCGA和GTEx数据库中的基因表达数据，比较了这些抗原在肿瘤组织和正常组织中的表达水平。结果表明，某些ADCs的靶向抗原在正常组织中的表达水平高于肿瘤组织，这可能意味着这些药物在治疗过程中存在一定的非特异性毒性风险。例如，在某些处于临床试验阶段的ADCs中，SLC34A2/NaPi2b在LUAD（肺腺癌）和LUSC（肺鳞状细胞癌）中的表达水平低于其在对应正常组织中的表达，而DLL3在非转化组织中的表达也高于LUSC。这些发现挑战了传统的观点，即ADCs必须具有高度特异性的TAA才能有效发挥作用。这提示我们，未来的ADC开发可能需要更加灵活地考虑抗原的表达特性，以平衡治疗效果和安全性。

本研究的结果表明，当前ADCs在payload的物理化学特性和TAA的表达选择上仍存在诸多挑战。首先，大部分payload的物理化学特性并不理想，这可能限制了它们在体内的有效性和安全性。其次，部分ADCs的靶向抗原在正常组织中的表达水平较高，这可能增加对健康组织的毒性风险。因此，为了进一步提高ADCs的治疗效果和安全性，未来的研究应更加注重payload的优化，以及TAA的选择和表达分析。同时，开发新型连接子技术，以实现更精准的药物释放和更高的靶向性，也是提升ADCs性能的重要方向。

在ADCs的开发过程中，除了payload和连接子的优化，抗体的选择同样至关重要。抗体不仅需要具有高度的特异性，还需要能够有效结合并内化到肿瘤细胞中。因此，抗体的亲和力、特异性和稳定性都是影响ADCs治疗效果的关键因素。当前，许多ADCs采用的是针对特定TAA的单克隆抗体，这些抗体通常具有较高的结合亲和力和较低的免疫原性，从而提高了治疗的安全性和有效性。然而，部分ADCs的抗体设计仍存在一定的局限性，例如抗原的表达水平可能因个体差异而有所不同，这可能导致药物在不同患者体内的疗效存在差异。

在ADCs的临床开发中，还存在一些重要的问题需要解决。例如，部分ADCs的靶向抗原在正常组织中的表达水平较高，这可能影响药物的特异性，导致对健康组织的误伤。此外，部分ADCs的连接子信息未公开，这使得对其药代动力学和安全性评估变得困难。因此，未来的ADC开发应更加注重这些方面的透明化和标准化，以确保药物的安全性和有效性。

综上所述，ADCs作为一种新型癌症治疗手段，具有广阔的应用前景。然而，其发展仍面临诸多挑战，包括payload的物理化学特性、连接子的稳定性、抗体的特异性以及TAA的表达选择等。通过进一步优化这些关键组成部分，结合先进的生物信息学工具和实验技术，有望开发出更加安全、有效的ADCs，为癌症患者提供更好的治疗选择。同时，加强对TAA表达水平的研究，有助于识别更具特异性的靶点，从而提高ADCs的治疗效果和减少不良反应。未来的ADC研究应更加注重多学科的交叉合作，整合药理学、生物化学和基因组学等领域的知识，以推动这一领域的发展。