温和绿色的方法：在室温下利用NIS（硝基苯基磺酰）催化，从邻苯二胺和磺氧酮亚胺类化合物合成喹诺嗪类化合物

《ACS Omega》：Mild and Green Methodology for NIS-Mediated Synthesis of Quinoxalines from o-Phenylenediamines and Sulfoxonium Ylides at Room Temperature

高效温和的金属-free合成喹诺酮新方法：以N-碘osuccinimide催化硫氧阴离子酰基与邻苯二胺缩合，室温下2小时获得最高91%产率，兼容多种官能团和芳香/杂环底物，溶剂优化选用CH2Cl2，产率达91%，成功扩展至三取代吡嗪合成，验证了千克级放大可行性，为制药及材料科学提供绿色高效工艺。

　　这一项研究介绍了一种新的合成方法，用于在室温条件下通过N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）作为媒介，将邻苯二胺和锍盐（sulfoxonium ylides）高效地转化为喹喔啉（quinoxaline）类化合物。这种方法具有操作简便、条件温和、绿色环保、无需金属催化剂等优点，同时还能容忍多种官能团，从而获得良好至优异的产率，并且具备较高的原子经济性。这种方法不仅为喹喔啉类化合物的合成提供了新的思路，也为药物研发、生物技术、材料科学和农业等多个领域带来了实际应用的可能。

喹喔啉是一种重要的含氮杂环化合物，其在医药和生物活性分子中具有广泛的应用。许多含有喹喔啉结构的化合物都显示出显著的生物活性，例如抗HIV、抗癌、抗利什曼病、抗增殖、抗肿瘤等特性。此外，喹喔啉还被广泛用于先进功能材料、除草剂、抗生素、杀菌剂和杀虫剂等产品的合成。这些应用表明，喹喔啉的合成方法在化学工业中具有重要的研究价值和实际意义。

目前，合成喹喔啉的方法已经有很多种，包括酮或炔与1,2-二胺的反应、1,2-二酮与1,2-二胺的缩合反应、1,2-二胺与苯乙酰溴的反应，以及α-羟基酮或邻二醇与1,2-二胺的氧化反应等。这些方法虽然在一定程度上实现了喹喔啉的合成，但在实际应用中仍存在一些问题。例如，某些方法需要使用高毒性的催化剂或氧化剂，这不仅增加了实验的安全风险，也对环境造成了一定的影响。此外，部分方法在反应过程中对官能团的容忍度较低，导致反应条件较为苛刻，难以广泛应用于复杂分子的合成。

近年来，研究人员尝试通过元素硫介导的方法来合成喹喔啉，但这种方法仍然存在一些局限性。例如，反应过程中可能产生多种硫衍生的中间体，导致反应的可预测性较差；此外，残留的硫物种可能对产物的纯化造成困难，同时也可能影响反应的可扩展性和安全性。因此，开发一种更温和、绿色、安全的合成方法成为当前研究的一个重要方向。

在此背景下，本研究提出了一种基于NIS的金属自由合成方法，用于喹喔啉的制备。该方法避免了传统方法中对有毒催化剂或氧化剂的依赖，同时在室温下即可完成反应，大大降低了对高温或高压条件的需求。这种方法在反应过程中利用NIS的电荷活化作用，促进邻苯二胺与锍盐之间的快速和清洁的环化反应，从而获得目标产物。这种方法不仅操作简便，而且具有良好的重复性和稳定性，同时对多种官能团表现出良好的容忍性。

为了验证该方法的可行性，研究者首先对反应条件进行了优化。他们选择了邻苯二胺（1a）和锍盐（2b）作为模型反应物，并在不同的溶剂和N-卤代琥珀酰亚胺（NCS、NBS、NIS）的用量下进行了实验。结果显示，当使用NIS作为反应媒介时，反应产率最高，且反应时间最短。特别是在使用二氯甲烷（CH?Cl?）作为溶剂时，反应在2小时内即可完成，产率达到91%。这表明NIS在该反应中具有显著的优势，能够有效地促进反应的进行，同时保持反应条件的温和性和绿色性。

在优化反应条件后，研究者进一步考察了该方法在不同邻苯二胺和锍盐衍生物中的适用性。他们发现，该方法能够广泛适用于各种取代基的邻苯二胺和锍盐，从而合成出一系列具有不同结构和功能的喹喔啉衍生物。其中，含有电子供体基团（如甲基、甲氧基）的取代基能够提高反应产率，而含有电子受体基团（如氟、溴、硝基）的取代基虽然也能反应，但产率相对较低。此外，含有苯环、联苯环和萘环的锍盐衍生物也能够顺利反应，生成相应的喹喔啉衍生物。这些结果表明，该方法具有良好的官能团容忍性和广泛的底物适用性。

在进一步的实验中，研究者还尝试将该方法应用于其他类型的反应物，例如三取代的吡嗪衍生物的合成。他们发现，当使用2,3-二氨基马来腈（4）与不同的锍盐反应时，同样可以获得良好的产率。这表明该方法不仅适用于邻苯二胺与锍盐的反应，还能够拓展到其他类型的氮源化合物，从而为合成更多种类的杂环化合物提供了新的途径。

为了验证该方法的实用性，研究者还进行了克级规模的实验。他们分别使用了邻苯二胺（1a）和锍盐（2d）以及2,3-二氨基马来腈（4）和锍盐（2a）进行反应，并成功地获得了目标产物。克级反应的产率与小规模实验基本一致，表明该方法具有良好的可扩展性。这一结果对于工业应用具有重要意义，因为它表明该方法不仅适用于实验室研究，还能够在实际生产中使用。

在实验过程中，研究者还探讨了该反应的可能机理。他们认为，NIS中的碘中心具有一定的电荷活化能力，能够与锍盐的α-碳发生反应，生成中间体A。随后，邻苯二胺对中间体A进行亲核攻击，生成中间体B。中间体B在反应过程中释放出HI，形成亚胺中间体C。最后，中间体C中的氨基部分对亚胺基团进行亲核攻击，形成环状中间体D，并通过脱水反应生成最终的喹喔啉产物。这一反应机理不仅解释了反应的可行性，也为进一步优化反应条件提供了理论依据。

实验结果表明，该方法在多个方面都具有显著的优势。首先，它避免了传统方法中对有毒催化剂或氧化剂的依赖，从而降低了实验的安全风险。其次，该方法在室温下即可完成反应，无需高温或高压条件，这不仅降低了能耗，也提高了反应的可行性。此外，该方法对多种官能团表现出良好的容忍性，能够合成出结构多样的喹喔啉衍生物。最后，该方法在克级规模下仍能保持良好的产率，表明其具有良好的可扩展性和工业应用潜力。

总体而言，这项研究提出了一种新型的喹喔啉合成方法，该方法在反应条件、安全性、产率和可扩展性等方面都具有显著的优势。这一方法不仅为喹喔啉类化合物的合成提供了新的思路，也为相关领域的研究和应用带来了新的机遇。未来，随着对反应机理的进一步研究和对反应条件的优化，该方法有望在更广泛的领域中得到应用，为化学工业的发展做出贡献。