核酸纳米颗粒重新定义了传统的监管术语：活性药物成分与辅料之间的界限变得模糊

《ACS Nano Medicine》：Nucleic Acid Nanoparticles Redefine Traditional Regulatory Terminology: The Blurred Line between Active Pharmaceutical Ingredients and Excipients

核酸纳米颗粒（NANPs）通过自组装技术实现多功能性，可同时作为活性药物成分（API）和辅料。其API特性体现在诱导免疫反应、调控蛋白翻译及疫苗佐剂功能，而辅料特性表现为递送药物、抗原等生物活性物质的载体。NANPs的结构、成分及递送系统影响其免疫原性，需通过化学修饰和载体优化平衡安全性与疗效。当前监管框架对NANPs的API/辅料分类存在局限性，需建立动态评价体系，综合考虑合成工艺、药代动力学及跨细胞激活机制。

　　核苷酸纳米颗粒（NANPs）是一类结构上异质的纳米级架构，它们通过经典的和非经典的碱基配对机制，由合理设计的寡核苷酸分子自组装而成。在过去十年中，NANPs技术经历了广泛的研究与开发，使其逐渐接近临床应用。值得注意的是，一些功能性核苷酸成分已经获得了监管批准，用于治疗用途。然而，要实现NANPs的成功转化，不仅需要对其关键质量属性有深入的理解，还需要明确监管健康机构所定义的分类标准，因为这些分类有助于应用合适的监管框架，确保其临床转化的安全性和有效性。

NANPs具有作为活性药物成分（API）和辅料的双重功能，这种能力在制药材料中较为独特，因为大多数当前材料通常只扮演API或辅料中的一个角色。此外，NANPs在特定生理环境下可以被条件性激活，使其仅在目标细胞或组织中表现出治疗功能，这进一步增加了其在监管分类上的复杂性。这种双重功能使得NANPs在生物医学应用中展现出极大的潜力，尤其是在药物递送和疫苗佐剂领域。

在制药领域，核苷酸作为生物活性分子，其高可编程性和结构多样性使其能够被设计成多种形状和尺寸的纳米结构。这些结构不仅可以在细胞内精确地组织和封装各种载荷，还可以通过条件性释放机制实现治疗效果的时空调控。例如，某些NANPs可以被设计成仅在特定细胞或组织中被激活，从而减少对其他部位的潜在副作用。这种特性使得NANPs成为一种极具前景的药物载体，能够实现精准治疗，同时避免不必要的免疫反应。

然而，NANPs在临床转化过程中仍面临诸多挑战。首先，生产过程中的成本效益和可扩展性是亟需解决的问题。目前，许多NANPs的制备方法在实验室环境中是可行的，但要将其推广到工业规模生产，仍需进一步优化。其次，确保NANPs制剂在储存和生理条件下的长期稳定性是另一个关键问题。虽然脱水后的NANPs可能不需要冷链运输，但其在体内环境中的稳定性直接影响治疗效果。此外，NANPs在体内行为受到多种因素的影响，包括其物理化学性质、递送载体的选择以及细胞内的微环境。这些因素共同决定了NANPs的药代动力学、药效学和安全性。

在制药质量评估方面，NANPs的分类对监管框架的选择至关重要。根据不同的监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、澳大利亚治疗商品管理局（TGA）和日本 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA），API和辅料的定义存在细微差别。例如，FDA将API定义为“旨在用于最终药品产品并能提供药理活性或直接作用的物质”，而EMA则更强调API在最终产品中的作用。这些定义的差异可能会影响NANPs在不同国家的监管路径。因此，明确NANPs在不同情境下的功能分类，是其临床转化过程中必须考虑的重要环节。

在实际应用中，NANPs既可以作为API，也可以作为辅料。例如，某些NANPs在与脂质或聚合物载体结合后，能够激活免疫系统，产生促炎或抗炎的细胞因子反应，从而发挥疫苗佐剂的作用。而在另一些情况下，NANPs被用作递送平台，将药物、小分子、银离子或其他治疗性核苷酸分子精准地运输到目标部位。这种双重功能表明，NANPs可能在某些情况下同时具备API和辅料的特性，因此需要更细致的分类体系来准确评估其在药物产品中的角色。

此外，NANPs的条件性激活机制为精准治疗提供了新的可能性。通过设计特定的响应机制，NANPs可以在特定的生理信号下释放其治疗活性。例如，一些NANPs被设计成仅在特定pH值或细胞内特定蛋白的存在下才被激活，从而实现对疾病相关靶点的精准作用。这种机制不仅提高了治疗效果，还减少了对健康组织的潜在毒性。然而，这种条件性激活也带来了新的监管挑战，因为其功能依赖于复杂的生物和化学环境，需要在产品设计和评估过程中充分考虑这些因素。

在实际应用中，NANPs的性能还受到递送载体的影响。不同的载体不仅影响NANPs的细胞摄取效率，还可能改变其在体内的免疫反应谱。例如，脂质纳米颗粒（LNPs）作为常见的递送载体，已被用于多种RNA疫苗和治疗性寡核苷酸的递送。然而，这些载体的组成和性质可能影响NANPs的免疫激活程度，进而影响其安全性和有效性。因此，在开发NANPs时，必须对载体的选择和优化进行深入研究，以确保其在体内行为的可预测性和可控性。

NANPs的双重功能和条件性激活特性，使其在药物开发和治疗应用中展现出独特的优势。然而，这种复杂性也对传统的API与辅料分类体系提出了挑战。由于NANPs可能同时具备活性和非活性特性，传统的二元分类方法可能无法全面反映其实际功能。因此，需要建立一种更为灵活和细致的分类框架，以适应NANPs在不同应用场景中的角色变化。这种框架应能够综合考虑NANPs的物理化学性质、生物活性、递送机制以及可能的免疫反应，从而为监管审批和临床应用提供科学依据。

总体而言，NANPs作为一种新型的生物活性材料，具有广阔的应用前景。然而，其成功转化仍需克服一系列技术、生物和监管方面的挑战。通过深入研究NANPs的结构、功能和体内行为，以及优化其制备和递送方法，可以进一步提升其在药物开发中的价值。同时，建立科学合理的分类体系，有助于确保NANPs在不同国家和地区的监管合规性，为其在临床中的广泛应用奠定基础。未来，随着NANPs技术的不断进步，我们有望看到其在多种疾病治疗中的突破性应用，为患者提供更加安全、有效的治疗方案。