接触X世代同源物会导致小鼠出现由肝脏PPARα介导的性别差异性胆汁酸代谢紊乱

《Environmental Science & Technology》：Exposure to a GenX Homologue Results in Sexually Dimorphic Bile Acid Metabolism Disorders Mediated by Hepatic PPARα in Mice

PFDMO2HpA对小鼠肝脏功能的影响及性别差异研究表明，28天暴露于0.1-0.5 mg/kg/d剂量时引发肝肿大，参考剂量(RfD)为6.67 ng/kg/d。性别差异显著：雌鼠血清和肝脏PFDMO2HpA浓度均高于雄鼠，且肝肿大和总胆汁酸水平性别差异持续存在。PPARα通路在两种性别中均激活，但雌鼠出现更多差异基因表达，尤其是胆汁酸分泌相关基因。肝细胞特异性PPARα敲除小鼠未出现相关指标异常，证实PFDMO2HpA诱导的胆汁酸代谢紊乱依赖PPARα信号通路且呈性别特异性。

　　

2-[2-(三氟甲氧基)六氟丙氧基]四氟丙酸（PFDMO2HpA）是六氟丙烯氧化物二聚体（HFPO–DA，商品名：GenX）的衍生物，已在人体血清中被检测到。虽然已知GenX暴露会导致小鼠肝肿大并干扰胆汁酸代谢，但关于PFDMO2HpA的影响的研究却非常有限。本研究考察了PFDMO2HpA（剂量分别为0、0.004、0.02、0.1或0.5毫克/千克/天）在28天暴露后对小鼠肝功能的影响，重点关注性别差异。在0.1和0.5毫克/千克/天的剂量组中观察到了肝肿大现象，因此将PFDMO2HpA的参考剂量（RfD）确定为6.67纳克/千克/天。血清和肝脏中的PFDMO2HpA浓度随剂量增加而上升，且在0.1和0.5毫克/千克/天的剂量组中，雌性的浓度显著高于雄性。肝肿大和总胆汁酸水平也呈现类似的趋势，即使考虑到体内暴露水平，这种差异仍受性别影响。尽管雌雄小鼠的过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）通路均被激活，但雌性小鼠中差异表达的基因数量更多，尤其是与胆汁酸分泌相关的基因更为丰富。值得注意的是，PFDMO2HpA暴露并未影响经过PPARα基因敲除处理的雄性和雌性小鼠的这些指标。这些结果表明，PFDMO2HpA引起的总胆汁酸水平变化具有性别特异性，并依赖于肝细胞中的PPARα信号通路。