通过钴介导的自由基配体转移（RLT）光氧化还原催化平台对未活化的烯烃进行氯烷基化

《JACS Au》：Chloroalkylation of Unactivated Alkenes via a Cobalt-Mediated Radical Ligand Transfer (RLT) Photoredox Catalysis Platform

通过光催化与钴催化介导的自由基配体转移（RLT）策略，实现了从溴代前体到氯代产物的单步高效转化。该平台通过协同作用克服传统ATRA反应的局限性，展现出对多种不饱和烃及复杂官能团的兼容性，为有机合成和药物开发提供新工具。

　　近年来，对不饱和烃类化合物进行模块化双官能团化（difunctionalization）的研究引起了广泛关注，因为这一策略能够在单一步骤中高效构建复杂的分子结构。尽管该领域取得了显著进展，但对简单、非共轭烯烃的双官能团化仍然是一个重大挑战。受到金属酶中自由基反弹（radical rebound）机制的启发，自由基配体转移（radical ligand transfer, RLT）催化方法逐渐成为一种强有力的工具，用于烯烃的高选择性官能团化。本文介绍了我们团队在金属光氧化还原平台方面的最新进展，该平台结合了光氧化还原催化和钴介导的RLT催化，实现了对烯烃的高效、可控双官能团化。

该方法能够生成多种电正性的碳自由基，并将其高效地引入烯烃衍生物中，同时，产生的亲核自由基可通过钴配体的均裂反应被进一步利用，从而实现卤素亲核试剂的精准转移。该平台适用于多种自由基前体，并且对官能团具有良好的耐受性，能够高效生成氯代烷基化合物。通过实验与密度泛函理论（density functional theory, DFT）相结合的综合研究，我们揭示了钴介导RLT的基本反应机制，并对银碳酸盐添加剂在反应中的关键作用提出了合理的解释。

传统的自由基引发剂已被可见光介导或过渡金属催化方法所取代，这一转变与对烷基自由基亲电性和反应性参数的深入理解密切相关。Kharasch在烯烃自由基链式加成方面的开创性工作（图1A）也因这些新方法的出现而得到了新的诠释。例如，通过在位点选择性地拦截亲核性烷基自由基，研究人员能够实现对烯烃的精准官能团化。这一策略不仅避免了传统自由基链式反应的路径，还扩展了原子转移自由基加成/环化（ATRA/ATRC）反应的合成范围。这些进展在有机合成和药物化学中具有重要价值，因为卤素基团广泛用于合成中间体和生物活性分子的结构修饰。

尽管RLT概念在催化体系中展现出广阔的应用前景，但其在模块化三组分1,2-碳卤化反应中的应用仍然存在效率不足的问题。这一局限性主要源于卤素源在反应中的亲核性有限，以及形成的碳正离子容易发生副反应。因此，大多数1,2-碳卤化反应仍依赖于ATRA类型的转化，其中卤素原子的引入是偶然发生的，而不是一个经过机制调控的步骤。为了解决这一问题，我们开发了一种基于钴/光氧化还原双催化平台的策略，该平台能够实现烯烃的三组分碳氯化反应。这一策略利用溴烷基化合物作为烷基自由基前体，并采用氯化锂（LiCl）作为氯源，能够在单一步骤中高效构建复杂的分子结构。

我们发现，选择合适的氯源对于反应的效率至关重要。例如，使用钠、钾、铵或镁的氯化物会导致反应产率显著下降。此外，不同金属基和有机光催化剂对反应的影响也需仔细评估，其中铱（Ir）基光催化剂表现出最佳性能。溶剂的选择同样影响反应结果，可能涉及极性和配位能力等因素。除了钴催化剂，其他钴源如钴三氟乙酸盐和钴乙酸盐的催化效率较低。银碳酸盐作为一种添加剂，被证实能够有效捕获溴离子，从而抑制ATRA副产物的形成。

该方法展现出广泛的底物适用性，能够兼容多种功能化的烯烃和烷基溴化物。例如，使用1-癸烯作为模型底物，结合溴代硝基甲烷（BrCH?NO?）作为电正性自由基前体，能够高效生成氯代烷基化合物。在反应条件优化过程中，我们发现银碳酸盐的加入显著提高了反应的效率，同时减少了副反应的发生。此外，该方法对多种官能团表现出良好的耐受性，包括硝基、氟代烷基、磺酸酯、硅醚、苯基酯和呋喃酯等，这些官能团在反应过程中保持稳定，未对产物形成产生负面影响。

在进一步探索该催化平台的适用范围时，我们还研究了含有氟代烷基的烷基溴化物。例如，通过使用1,1,1-三氟-2-碘乙烷作为反应物，我们成功合成了1,3-三氟甲基氯代烷基化合物，产率高达44%。同时，通过使用吡啶N-氧化物和三氟乙酸酐衍生的红ox活性三氟甲基化试剂，我们也实现了对烯烃的三氟甲基氯代化反应。这些结果表明，该催化平台在处理多种官能团和自由基前体方面具有高度的通用性和灵活性。

为了进一步理解该反应的机理，我们进行了实验和计算研究的结合分析。实验表明，该反应依赖于可见光介导的光氧化还原过程，且在无光、无铱催化剂或在暗处反应时均无法生成产物。此外，反应在有空气的条件下产率显著下降，而在高温下且无光照的情况下也未观察到产物形成。这些结果支持了该反应通过光化学路径进行的假设。我们还通过添加自由基捕获剂（如TEMPO）来验证反应过程中是否涉及自由基中间体，结果表明即使在存在自由基捕获剂的情况下，产物的形成仍然受到显著影响，进一步支持了自由基机制的存在。

计算研究则提供了更深入的反应路径分析。通过DFT计算，我们发现钴（II）与氯化锂的配位反应是放热的，生成了稳定的钴（II）-2氯配合物。然而，钴（II）-2氯配合物在铱（IV）的单电子转移（single electron transfer, SET）氧化过程中表现出较高的能量障碍，表明直接氧化可能性较低。相反，当引入银碳酸盐作为添加剂时，钴（II）-4银配合物的氧化过程变为放热反应，进一步支持了银在反应中的关键作用。这些计算结果与实验观察一致，表明银碳酸盐能够促进钴从（II）价到（III）价的氧化过程，从而提高RLT的效率。

此外，我们还通过实验和计算方法探讨了银碳酸盐在反应中的多效作用。一方面，银碳酸盐能够有效捕获溴离子，防止其与氯离子竞争，从而确保RLT反应的高效进行；另一方面，银碳酸盐还可能通过其配位能力影响钴的氧化还原行为，促进其形成高活性的钴（III）物种。这些结果不仅揭示了反应的机理，还为未来的设计和优化提供了理论依据。

综上所述，我们开发了一种高效、通用的双光氧化还原和钴介导的RLT催化平台，能够在单一步骤中实现烯烃的三组分碳氯化反应。该方法对多种自由基前体、未活化和活化烯烃以及各种官能团表现出良好的兼容性，无需复杂的辅助配体即可实现高效的RLT过程。实验和计算研究共同揭示了钴催化剂的作用机制以及银添加剂的多重功能，为未来的合成策略提供了重要的理论基础。该方法在有机合成和药物化学中具有广阔的应用前景，能够为构建结构多样且功能密集的分子框架提供高效的工具。目前，我们正进一步探索该催化平台在不饱和烃类化合物的模块化三组分官能团化中的应用，以拓展其在合成化学中的适用范围。