综述：《分子科学中的拓扑数据分析与拓扑深度学习综述》

《Journal of Chemical Information and Modeling》：A Review of Topological Data Analysis and Topological Deep Learning in Molecular Sciences

拓扑数据分析（TDA）在分子科学中的应用及前沿进展。本文系统综述了TDA从基础理论到多学科应用的发展历程，重点探讨了其在蛋白质结构分析、药物发现、材料科学及病毒进化研究中的创新方法与显著成果，如持久同调、加权同调及与深度学习的融合。文章还分析了当前TDA的局限性并提出未来研究方向，包括与AI大模型的结合及新型拓扑不变量开发。

　　拓扑数据分析（TDA）作为一种强大的框架，已经逐渐成为从复杂分子数据中提取稳健、多尺度且可解释特征的重要工具，广泛应用于人工智能（AI）建模和拓扑深度学习（TDL）领域。TDA通过结合代数拓扑和多尺度分析，能够揭示数据中隐藏的拓扑不变量和模式，这些模式在传统几何和统计方法中难以察觉。在分子科学中，TDA不仅提供了对分子结构、性质和相互作用的全新视角，还为预测分子稳定性、药物设计、材料科学、病毒进化等复杂问题带来了新的可能性。

### TDA在分子科学中的演进与应用

TDA最初主要以定性工具的形式出现，用于描述和分析生物分子的结构与功能关系。例如，在1998年，一种与拓扑相关的工具“alpha complex”被用于分析蛋白质口袋和腔室的结构特征，为理解蛋白质-配体结合提供了初步的见解。随后，在2008年，TDA工具“MAPPER”被用于研究小RNA四环发夹结构的折叠过程，展示了其在揭示分子动态过程中的潜力。这些早期的TDA方法为后续更复杂的定量和预测分析奠定了基础。

随着研究的深入，TDA逐渐从单纯的定性描述发展为定量和预测工具。2014年，Xia和Wei首次将TDA引入分子科学领域，提出使用持久同调（persistent homology）提取可解释的分子拓扑指纹（MTFs），用于线性回归分析。这一方法不仅用于蛋白质的分类，还成功预测了蛋白质折叠的稳定性。通过将分子结构表示为由原子构成的节点和相互作用构成的边，持久同调能够揭示分子内部的拓扑特征，如洞穴和腔室的存在，从而提供对蛋白质柔性和稳定性更全面的理解。

在2015年，Wei团队进一步将TDA与机器学习（ML）结合，开发了基于持久同调的蛋白质分类模型MTF-SVM。该模型通过仅使用蛋白质的拓扑指纹作为特征向量，实现了对蛋白质-药物结合、血红蛋白的松弛与紧致状态分类、以及蛋白质域识别等任务的高精度预测。这一成果标志着TDA作为独立的计算方法在分子科学中的重要地位。此外，Gameiro等人通过使用alpha过滤和持久图来分析蛋白质的压缩性，发现其与实验测定的压缩性之间存在明显的线性相关性，进一步验证了TDA在生物分子特性预测中的价值。

TDA的进展不仅限于蛋白质研究，还拓展到了其他分子科学领域。例如，持久同调被用于分析冷冻电镜（cryo-EM）数据，帮助解析复杂的生物分子结构。同时，TDA也被应用于对大规模生物分子数据集的分析，如用于预测全氟化物的稳定性、识别蛋白质-配体结合的关键区域等。这些应用表明，TDA不仅能够揭示分子的全局拓扑特征，还能通过多尺度分析捕捉局部结构信息，从而为分子特性提供更全面的描述。

### TDA与深度学习的结合：拓扑深度学习（TDL）

随着深度学习技术的快速发展，TDA与深度学习的结合成为可能。2018年，Wei团队首次提出基于TDA的拓扑深度学习（TDL）框架，用于蛋白质-配体结合亲和力预测和蛋白质突变后的稳定性变化分析。这一方法被称为TopologyNet，通过将持久同调特征与深度神经网络（如卷积神经网络CNN和多任务神经网络MTNN）相结合，实现了对分子特性更准确的建模。TDL不仅提高了预测精度，还为分子科学研究提供了一种可解释的深度学习模型，使得模型的输出能够与拓扑特征直接相关。

近年来，TDA与深度学习的融合不断深化。例如，Feng等人提出了基于持久同调的拓扑变换模型，用于蛋白质-配体结合亲和力的预测。该模型通过引入方向性旗复形（directed flag complex）来处理具有方向性的相互作用，如极化、基因调控和异质相互作用等，从而提升了模型的性能。此外，拓扑变换模型还被用于预测SARS-CoV-2变异体的主导地位，例如在2022年预测了Omicron变体BA.2和BA.5的流行趋势，其预测结果在数月内得到了验证，显示出TDA在病毒进化研究中的强大能力。

在药物发现领域，TDA与深度学习的结合也取得了显著进展。例如，Du等人开发了一种基于TDA的材料特性预测框架，用于预测锂超离子导体（LSICs）的形成能和带隙值，从而加速了新材料的发现。此外，基于持久拉普拉斯（persistent Laplacian）的深度学习模型被用于预测药物对hERG通道的阻断作用，为药物安全性和毒性预测提供了新的方法。TDA与深度学习的结合不仅提升了模型的预测能力，还为药物设计提供了更深入的拓扑视角。

### TDA在分子科学中的多领域应用

TDA的应用范围不仅限于蛋白质和药物，还扩展到了材料科学、病毒进化、基因组分析等多个领域。在材料科学中，TDA被用于分析晶体材料的缺陷、预测材料的形成能、以及理解材料的结构-性能关系。例如，Xia和Wei使用持久同调来分析锂簇结构的预测，揭示了其几何和化学特性。此外，TDA也被用于预测金属-有机框架（MOFs）的氢存储性能，为新型材料的设计提供了理论支持。

在病毒进化研究中，TDA通过分析SARS-CoV-2的基因组结构和突变模式，揭示了病毒的进化机制和抗体逃逸路径。例如，Wei团队利用TDA方法预测了SARS-CoV-2在2020年夏季的两个关键突变位点（452和501），这些突变位点后来被证实是所有主要变体（如Alpha、Delta、Omicron等）的关键突变区域。此外，TDA还被用于分析病毒突变对药物结合亲和力的影响，为疫苗设计和抗病毒药物开发提供了重要的参考。

在基因组分析方面，TDA被用于揭示DNA、RNA和蛋白质序列的拓扑特征。例如，Hozumi和Wei提出了一种基于k-mer拓扑的基因组分析方法，利用持久同调和持久拉普拉斯（PL）来捕捉基因组序列的全局特征，如变异检测、物种分类和系统发育树分析。这种方法在预测SARS-CoV-2变体的系统发育关系方面表现出色。此外，Liu等人提出了基于范畴论的TDA方法，将序列视为一个分辨率范畴，从而揭示其分层结构。这些方法不仅提升了基因组分析的准确性，还为理解复杂的基因调控网络提供了新的视角。

### TDA的局限性与未来发展方向

尽管TDA在分子科学中取得了显著成就，但其仍然存在一些局限性。例如，持久同调缺乏局部性，难以处理复杂的非拓扑信息。此外，对于简单数据集，TDA的简化过程可能导致关键信息的丢失。为了解决这些问题，研究人员提出了多种改进方法，如元素特异性持久同调（ESPH）、多级持久同调、电荷持久性（electrostatic persistence）等。这些方法通过引入元素类型、电荷分布等信息，增强了TDA对分子结构和功能的描述能力。

未来，TDA的发展将更加依赖于与先进AI模型的结合。例如，基于持久拉普拉斯的深度学习模型已被用于预测蛋白质-配体结合亲和力和药物毒性，显示出强大的潜力。此外，TDA与量子计算和大语言模型（LLMs）的结合也被认为是未来的重要方向。例如，拓扑变换模型结合了Transformer架构，将三维分子结构转化为拓扑序列，从而为分子相互作用分析提供了新的可能性。随着这些技术的进一步发展，TDA有望在药物设计、材料发现和病毒研究等领域发挥更大的作用。

### TDA的未来展望

TDA作为一种跨学科的研究工具，其潜力不仅限于当前的应用，还可能在未来带来更深远的影响。例如，交互同调（interaction homology）和交互同伦（interaction homotopy）等新兴数学方法，能够更精确地描述分子间的相互作用，为蛋白质-配体、蛋白质-蛋白质、药物-靶标和抗体-抗原相互作用的建模提供了新的思路。此外，TDA与微分拓扑、几何拓扑的结合，可能为理解分子动态行为和复杂结构提供更深入的数学基础。

在实际应用中，TDA需要更高效的计算工具和算法支持。例如，持久拉普拉斯的计算已被集成到专门的软件包中，如HomCloud，以帮助研究人员在材料科学和生物医学领域应用TDA。此外，随着大语言模型和基础模型的发展，TDA与这些先进AI技术的结合将为分子科学研究带来新的突破。例如，基于Transformer的拓扑模型已被用于分析SARS-CoV-2的突变和药物相互作用，为抗病毒药物设计提供了重要支持。

总的来说，TDA作为一种新兴的数据分析工具，正在逐步改变分子科学的研究范式。它不仅提供了对复杂分子数据的多尺度、多维度的描述能力，还与深度学习、机器学习等技术结合，为药物设计、材料发现和病毒研究等提供了全新的视角和方法。尽管当前仍面临一些挑战，如局部性不足、计算复杂度高等，但随着技术的不断进步，TDA有望在分子科学中发挥更大的作用，成为推动跨学科研究的重要工具。