通过钯催化的氮杂-Heck环化反应实现季铵水杨酸酯的非对称合成

《Journal of the American Chemical Society》：Asymmetric Synthesis of Quaternary Hydantoins via a Palladium-Catalyzed Aza-Heck Cyclization

不对称合成5,5-二取代四氢印喃酮的新方法及抗惊厥药物应用。

　　近年来，有机化学领域在合成复杂结构的氮杂环化合物方面取得了显著进展，特别是在药物分子合成中扮演重要角色的杂环结构。其中，杂环化合物——尤其是五元杂环——因其在医药、手性辅助和催化反应中的广泛应用，成为研究的热点。然而，传统方法在合成具有完全取代的C5手性中心（即四级杂环）时面临诸多挑战，尤其是在实现高对映选择性方面。为了克服这一难题，研究团队提出了一种新的不对称合成策略，利用钯催化和氮杂 Heck 反应，成功构建了具有四级结构的杂环化合物，并首次实现了抗癫痫药物（R）-美芬妥因的不对称合成。

杂环化合物在化学和医药领域具有重要的应用价值。它们不仅作为药物分子的核心结构，还在手性辅助和催化反应中发挥关键作用。许多杂环化合物，特别是具有生物活性的类型，往往包含一个完全取代的C5手性中心，这种结构在药物分子中具有重要意义。然而，传统的合成方法主要适用于合成非对映或外消旋的杂环化合物，对于实现高对映选择性的四级杂环化合物仍存在较大局限。现有的不对称合成方法通常依赖于特定的手性起始材料，如α,α-氨基酸或α,α-氨基腈，但这些材料的制备过程往往复杂且步骤繁多。此外，一些研究尝试通过操纵三级杂环核心，使用不对称Michael反应来合成四级杂环，但这种方法通常需要较多步骤，并且只能生成特定的C5取代产物。

为了解决上述问题，研究团队提出了一种新的合成路径，即直接形成杂环核心的同时建立C5手性中心。这一策略基于氮杂 Heck 反应的原理，通过引入手性配体来实现对映选择性的控制。研究团队在先前的工作中已经发现，氮杂 Heck 反应可以用于构建多种杂环化合物，包括吡咯、内酰胺、咪唑啉酮和吲哚啉等。这些反应具有良好的功能团耐受性，并且能够生成多种不同取代模式的产物。然而，尽管在不对称合成方面表现出一定潜力，现有的氮杂 Heck 反应仍难以实现对四级杂环化合物的高对映选择性合成。

为了探索这一可能性，研究团队首先对未保护的苯氧酰胺（1）进行了研究，尝试通过其环化反应合成完全未保护的杂环化合物（2）。然而，在多种催化条件下，预期的环化产物并未被观察到。研究人员认为，这可能是由于起始材料在s-trans（伸展）和s-cis（折叠）两种构象之间存在不利的平衡，而后者是环化反应所必需的。通过计算，研究人员发现，未保护的苯氧酰胺（1）在s-cis构象下的能量比s-trans构象高出5.7 kcal/mol。为了打破这种平衡，研究团队引入了N-甲基取代基，使得两种构象的能量差缩小至0.6 kcal/mol，从而有利于环化反应的进行。基于这一发现，研究团队决定使用带有对甲氧基苯基（PMB）取代基的起始材料，以期在后续的脱保护过程中保持结构的灵活性。

起始材料的制备是该合成方法的关键一步。研究人员通过一系列反应，从α,β-不饱和二级酰胺（如3）出发，使用锂双三甲基硅基酰胺（LiHMDS）进行脱质子化，随后与三光气（triphosgene）反应生成三氯甲酸酯中间体。这一中间体可以在反应过程中直接使用，也可以被分离出来。随后，通过与苯氧胺盐酸盐和三乙胺（Et3N）反应，成功制备出苯氧酰胺（如4），并获得了较高的产率。该路线不仅高效，而且操作简便，为后续的环化反应提供了理想的前体。

在对苯氧酰胺（4）进行环化反应的研究中，研究人员采用了高通量实验（HTE）方法，探索了多种反应参数。结果显示，钯（Pd）催化剂、乙腈（MeCN）作为溶剂以及叔丁基三甲胺（nBu3N）作为碱是较为理想的反应条件。此外，磷酰胺类和磷醇类配体也被证明在反应中表现出良好的效果。通过控制实验，研究人员进一步确认了金属催化剂在环化反应中的必要性，以及碱在实现对映选择性中的作用。基于这些发现，研究团队对48种手性磷酰胺和磷醇类配体进行了筛选，其中商业化的配体L1（由（S）-Binol和（S）-1-氨基茚衍生而来）表现出独特的高效性，能够以57%的产率和67%的对映过量（ee）合成四级杂环化合物（5）。进一步的优化研究表明，使用叔丁腈（BuCN）作为溶剂时，对映选择性显著提高，而低温条件（如25°C）则有助于提高产率和对映选择性。

研究团队发现，配体的结构对反应结果具有重要影响。当起始材料的N位为未取代时，环化反应无法进行。而当N位被苯基取代时，虽然起始材料仍具有一定的构象灵活性，但环化反应的产率和对映选择性仍然较低。这表明，N位的取代模式对反应路径具有关键作用。相比之下，其他烷基取代基则表现出良好的耐受性，且在常温条件下，反应效果优于高温条件。例如，N-甲基取代的杂环化合物（21）在高产率和高对映选择性下成功合成。然而，当N位取代基较大时，如乙基（Et）和环己基（Cy），反应产率和对映选择性均有所下降。有趣的是，当N位引入2-苯乙基取代基时，反应的产率和对映选择性均显著提高，表明芳香基团在N位取代基链中对反应的立体控制具有重要作用。

在反应的后处理过程中，研究人员发现可以通过简便的脱保护方法获得双未保护的杂环化合物。例如，使用重铬酸铵（ceric ammonium nitrate）处理杂环化合物（5），可以高效地脱去PMB基团，得到双未保护的杂环化合物（25）。这一过程不仅简化了后续的结构修饰，还为确定反应的绝对对映构型提供了可能。通过对产物的旋光测定，研究人员确认了杂环化合物的绝对构型，与已知的（S）-异构体一致。

此外，研究人员在反应过程中观察到一些副产物，如含有完整N-OPh键的环化产物（26）。这些副产物的存在支持了反应可能遵循氮杂 Heck 机制，而非氮杂 Wacker 机制。例如，在模型起始材料（4）的环化反应中，除了主要产物（5）外，还观察到5%的副产物（26）。然而，通过手性SFC分析，研究人员发现副产物（26）为外消旋产物，这进一步说明了反应路径的特异性。此外，副产物的生成量与钯催化剂的用量呈正相关，表明其可能与钯催化剂的初始还原过程有关。

基于上述研究，研究团队倾向于认为反应遵循一种类似 Heck 机制的路径。该机制包括钯对N–O键的氧化加成，随后发生顺面迁移插入和同步β-氢消除，最终形成目标产物。由于配体的复杂性和构象灵活性，研究团队认为需要进一步的计算研究来深入理解迁移插入过程中的立体控制机制。目前，相关计算研究正在进行中。

为了验证该方法的实用性，研究团队首次实现了（R）-美芬妥因的不对称合成。美芬妥因是一种临床用于治疗癫痫的药物，其合成方法之前主要依赖于手性辅助策略。通过使用标准反应条件，研究团队将起始材料（28）（由酰胺（27）一步制备而成）进行氮杂 Heck 环化反应，成功获得了四级对映富集的杂环化合物中间体（29），产率为43%，对映选择性为70%。然而，当使用新型配体L9（由（S）-Binol和（S）-1-氨基茚衍生而来）时，反应产率显著提高至69%，对映选择性也达到91%。这一结果表明，配体的结构对反应的选择性具有决定性作用。最终，通过氢化还原，研究人员成功获得了（R）-美芬妥因（30），产率接近定量，且其旋光性与文献报道一致，进一步验证了反应路径的正确性。

综上所述，研究团队开发了一种不对称钯催化合成四级杂环化合物的新方法，该方法基于氮杂 Heck 反应，并引入了手性配体以实现对映选择性的控制。该方法不仅能够将简单的不饱和酰胺高效转化为所需的前体，还能在高产率和高对映选择性下合成多种拓扑结构复杂的杂环化合物。此外，该方法还具备良好的功能团耐受性，并且可以通过简便的脱保护步骤获得不同的结构修饰产物。通过分析反应中的副产物，研究人员进一步确认了该反应遵循氮杂 Heck 机制。最后，该方法在药物分子合成中展现出实际应用价值，成功实现了抗癫痫药物（R）-美芬妥因的不对称合成，为相关药物的合成提供了新的思路和工具。