基于 Venetoclax 的联合疗法克服变异型急性早幼粒细胞白血病 TNRC18::RARA 融合对全反式维甲酸和三氧化二砷的耐药性

《Annals of Hematology》：Combination therapy based on venetoclax overcomes resistance to all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in a variant acute promyelocytic leukemia with TNRC18::RARA fusion

本刊推荐：针对变异型急性早幼粒细胞白血病（APL）对标准疗法（ATRA/ATO）耐药这一临床难题，研究人员开展了TNRC18::RARA融合基因的转化医学研究。通过基因组学与细胞实验验证，发现Venetoclax（VEN）联合去甲基化药物可有效诱导完全缓解（CR），为ATRA/ATO耐药患者提供了新的治疗选择。

　　

在血液肿瘤领域，急性早幼粒细胞白血病（APL）曾是最凶险的白血病类型之一，直到全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）靶向疗法的出现，彻底改写了该疾病的治疗格局。这种经典方案通过靶向PML::RARA融合癌蛋白，诱导白血病细胞分化凋亡，使患者长期生存率突破90%。然而，医学进步的阳光下总伴随着阴影——约2%-5%的APL患者携带非典型维甲酸受体（RAR）融合基因，这些变异型APL对标准治疗方案表现出先天耐药性，成为临床治疗中的顽固堡垒。

近年来，随着高通量测序技术的普及，越来越多的变异型RAR融合被识别，包括RARA、RARB和RARG等21种以上不同伙伴基因的重排。这些融合基因虽然保留着与PML::RARA相似的功能结构域，但其生物学行为却大相径庭。丁文静、赵军、王政等研究人员在《Annals of Hematology》发表的最新研究，将目光聚焦于一种新型TNRC18::RARA融合基因驱动的变异型APL，系统阐述了其耐药机制并探索了有效的替代治疗方案。

研究人员首先通过回顾性分析2019-2022年期间的临床数据，识别出9例变异型APL病例，其中一例60岁男性患者携带TNRC18::RARA融合基因。该患者对ATRA和ATO联合治疗无反应，但在接受 Venetoclax（BCL-2抑制剂）联合阿扎胞苷（去甲基化药物）治疗后获得完全缓解。这一临床观察提示，针对凋亡通路的关键靶点BCL-2可能成为克服耐药的新策略。

为深入探索这一现象背后的科学机制，研究团队运用了多项关键技术方法：基于全转录组测序数据的t-SNE（t分布随机邻域嵌入）分析用于基因表达谱聚类；基因集富集分析（GSEA）揭示信号通路变化；通过构建稳定转染TNRC18::RARA融合基因的32D和U937细胞系，进行体外药物敏感性测试；流式细胞术检测细胞凋亡率。这些实验样本包括35例PML::RARA阳性APL、818例其他AML病例和23例健康对照的公开数据（GSE111085），以及本机构收集的临床样本。

基因表达特征分析揭示APL特异性转录组模式

t-SNE分析显示，TNRC18::RARA病例的基因表达谱与PML::RARA阳性APL紧密聚集，明显区别于其他AML亚型和健康对照组。这一发现从转录组水平证实了TNRC18::RARA融合基因驱动的白血病具有典型APL的分子特征，尽管其融合伙伴基因不同。火山图分析进一步识别出2618个上调基因和2114个下调基因，GSEA显示TNRC18::RARA样本中白细胞分化和髓系细胞分化相关通路呈负富集，提示该融合基因可能干扰正常的髓系分化过程。

凋亡相关基因表达谱支持BCL-2抑制剂治疗潜力

对凋亡相关基因的深入分析发现，TNRC18::RARA样本中抗凋亡基因BCL-2和MCL-1表达显著升高，而促凋亡基因BAK1表达降低。这一基因表达特征为Venetoclax的治疗机制提供了理论依据：通过抑制BCL-2蛋白，恢复白血病细胞的凋亡能力。

体外药物敏感性验证联合治疗方案

细胞实验结果显示，表达TNRC18::RARA融合基因的32D细胞对ATRA和ATO反应有限，但对Venetoclax和阿扎胞苷高度敏感。在U937细胞模型中，Venetoclax联合阿扎胞苷有效抑制细胞增殖，而Venetoclax、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（HHT）三联方案诱导更高比例的凋亡细胞，表明三种药物具有协同抗白血病活性。

临床案例汇总支持Venetoclax方案普适性

研究汇总了9例接受Venetoclax基础方案治疗的变异型APL患者数据，包括不同RARA和RARG融合类型。这些患者对ATRA/ATO标准方案均无反应或复发后耐药，但接受Venetoclax联合去甲基化药物或化疗药物后均达到完全缓解，证实了该策略在多种变异型APL中的广泛适用性。

CD56表达提示干细胞特性与不良预后

免疫表型分析发现，TNRC18::RARA融合患者CD56表达部分阳性，这一特征与白血病干细胞特性相关，可能解释其对ATRA的耐药性。同时，类似RARG重排AML，TNRC18::RARA患者也缺乏CD38表达，这为快速鉴别诊断提供了潜在生物标志物。

综合研究结果，TNRC18::RARA作为一种新型重复出现的RARA融合基因，通过破坏髓系分化和改变凋亡调控基因表达，导致对ATRA和ATO的耐药。Venetoclax联合去甲基化药物不仅能有效克服这一耐药性，与HHT联用还可进一步增强抗白血病活性。这些发现为理解变异型APL的发病机制和临床管理提供了重要见解，尤其为开发不依赖ATRA/ATO的新型靶向疗法指明了方向。

该研究的创新性在于首次系统阐述了TNRC18::RARA融合基因的生物学特性及临床应对策略，将BCL-2抑制剂的适应症拓展至变异型APL领域。尽管病例数量有限，但这一工作为未来大规模临床研究奠定了坚实基础，有望最终改善这类难治性白血病患者的预后。随着精准医疗时代的到来，基于分子分层的个体化治疗策略必将为更多罕见血液肿瘤患者带来新生希望。