综述：从RAAS阻断到再生医学：Alport综合征治疗策略的演变

《Pediatric Nephrology》：From RAAS blockade to regenerative medicine: evolving treatment strategies in Alport syndrome

这篇发表于《儿科肾脏病学》的综述系统梳理了Alport综合征（AS）这一遗传性肾病的诊疗进展。文章核心在于阐述当前以肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断为基础的标准治疗，并重点展望了从代谢调节剂（如SGLT2i、Finerenone）、内皮素通路阻断剂（如Sparsentan、Atrasentan），到靶向脂质代谢（如R3R01、HPβCD）、线粒体功能（如Mitophagy）乃至基因修复（如ELX-02、外显子跳跃）等大量处于临床前及临床试验阶段（Phase II/III）的新型疾病修饰疗法，描绘了从延缓疾病进展到精准修复遗传缺陷的AS治疗新范式。

　　

引言

Alport综合征（AS）是仅次于常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的第二大常见遗传性肾脏疾病。它是一种由编码IV型胶原α3、α4和α5链的COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变引起的进行性遗传性肾病。IV型胶原是肾小球基底膜（GBM）、耳蜗和晶状体囊的关键结构成分。GBM结构的破坏导致儿童期早期出现持续性血尿、进行性蛋白尿，并在许多情况下不可避免地进展至肾衰竭。肾外表现包括双侧感音神经性听力损失和眼部异常，如前圆锥晶状体和黄斑周围斑点状视网膜病变。

AS目前的分类主要基于遗传模式和分子谱。X连锁Alport综合征（XLAS）由COL4A5基因突变引起，在男性中表现更严重，慢性肾脏病（CKD）5期通常发生在生命的第二至第三个十年。常染色体隐性Alport综合征（ARAS）由COL4A3或COL4A4的双等位基因突变引起，其临床表现与男性XLAS患者相似。常染色体显性Alport综合征（ADAS）则通常病程较轻但外显率可变。在儿科肾脏病学中，AS的早期检测至关重要，因为及时的治疗干预可以显著延缓疾病进展。

当前标准治疗

截至目前，尚无监管机构正式批准专门用于治疗AS的药物。然而，根据最新发布的ERKNet/ERA/ESPN 2024临床实践指南，推荐的标准护理包括早期启用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制，以降低蛋白尿并延缓肾功能下降。

雷米普利是首个正式用于AS的药物，属于血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。通过阻断RAAS，它可以改善肾小球内压和肾小球高滤过，从而减少尿蛋白丢失。2012年的EARLY PROTECT试验表明，对于年龄超过2岁、仅有孤立性镜下血尿或微量白蛋白尿（定义为30-300 mg albumin/g creatinine）的AS患儿，使用雷米普利与安慰剂相比是安全有效的。推荐在疾病早期阶段使用雷米普利，因为它可提高预期寿命，并将肾病进展速度减缓50%。特别是在≥24个月的男性XLAS患者和所有ARAS患者中，诊断时即可安全启动雷米普利治疗。对于女性XLAS患者以及男性和女性ADAS患者，可在出现微量白蛋白尿时开始治疗。

新兴与实验性疗法

标准RAAS阻断在阻止AS进展方面的局限性，推动了对旨在修正疾病机制或改善疾病进程的新型靶向疗法的研究。

RAAS邻近与代谢调节剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂

SGLT2抑制剂通过阻断肾脏近端小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2发挥作用，减少葡萄糖和钠的重吸收。最初为2型糖尿病（T2DM）的血糖控制而开发，其后显示出独立于降糖的肾脏保护作用。近期临床前研究表明，恩格列净可通过将细胞代谢从葡萄糖转向脂肪酸氧化，减轻足细胞脂毒性并改善实验性AS的肾功能。然而，一项真实世界观察性研究在报告白蛋白尿减少的同时，也观察到估计肾小球滤过率（eGFR）的轻微下降，这提示需要进行对照临床试验。DOUBLE PROTECT Alport试验（NCT05944016）是首个专门在AS青少年和年轻成人中测试达格列净的安慰剂对照随机对照试验（RCT），其结果将提供SGLT2抑制剂在AS管理中作用的首次高质量证据。

非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

Finerenone是一种选择性非甾体MRA，因其抗纤维化、抗炎和抗氧化特性而备受关注。与传统的甾体类MRA不同，Finerenone显示出更好的组织选择性和更低的高钾血症风险。它已被批准用于合并T2DM的成人CKD患者。在AS小鼠模型中，Finerenone与雷米普利和恩格列净联合治疗可改善肾脏保护和生存率。基于这些发现，FIONA研究（NCT05196035）已启动，这是一项在伴有蛋白尿的儿科CKD患者中评估Finerenone疗效和安全性的3期试验。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）

GLP-1 RAs通过超越血糖控制的抗炎、抗纤维化和抗氧化作用，在糖尿病和非糖尿病CKD中显示出肾脏保护作用。尽管尚无临床试验专门评估GLP-1 RAs在AS患者中的效果，但其对肾脏氧化应激和纤维化的生物学效应表明这是一个有前景的未来治疗发展方向。

内皮素通路阻断

双重内皮素A型受体（ET_AR）和血管紧张素II 1型受体（AT₁R）抑制剂

Sparsentan是一种首创的双重ET_AR和AT₁R拮抗剂，近期在美国获批用于治疗有快速进展风险的成人IgA肾病（IgAN）。EPPIK研究（NCT05003986）是一项多中心、开放标签的2期试验，旨在评估Sparsentan在患有肾小球疾病（包括AS）的儿童和青少年中的安全性和有效性。

选择性ET_AR拮抗剂

Atrasentan是一种选择性ET_AR拮抗剂，通过阻断内皮素的血管收缩和促纤维化作用来降低肾小球内压和蛋白尿。它最近也被FDA批准用于有快速进展风险的成人IgAN治疗。该药目前正在AFFINITY研究（NCT04573920）中进行评估，这是一项针对各种蛋白尿性肾小球疾病的2期篮式设计临床试验。

靶向AS中的脂质代谢与纤维化

R3R01与OSBPL7抑制剂：ABCA1调节与胆固醇外流

ABCA1（ATP结合盒转运体A1）通过促进细胞内胆固醇向载脂蛋白A-1和HDL颗粒流出，在细胞脂质稳态中起关键作用。在AS中，ABCA1表达下调，导致脂质积聚、氧化应激、巨噬细胞浸润和间质纤维化。R3R01是一种研究性小分子药物，旨在增强ABCA1活性并恢复肾脏细胞中的胆固醇外流。临床前研究表明，R3R01可减少肾实质脂质积聚，并减轻纤维化重塑。一项2期临床试验（NCT05267262）正在进行中，以评估R3R01在AS和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者中的安全性和有效性。

2-羟丙基-β-环糊精（HPβCD）：胆固醇外流介质

HPβCD是一种修饰的环糊精，可选择性地结合并螯合亲脂性分子。它通过从细胞膜中提取胆固醇形成水溶性包合物来促进细胞内胆固醇的外流。研究发现，HPβCD可保护AS小鼠（Col4a3KO）免于发生蛋白尿、进行性肾衰竭和纤维化，并改善生存率。目前，一项评估HPβCD在T2DM合并糖尿病肾病（DKD）患者中疗效的2期开放标签研究正在进行中，但尚未在AS患者中开展临床研究。

法尼醇X受体（FXR）激动剂

Vonafexor是一种高选择性非甾体FXR激动剂。在AS小鼠模型中，肾脏FXR活性显著降低。临床前研究表明，用奥贝胆酸（OCA）激活FXR可在AS模型中产生肾脏保护作用，其机制与调节中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号有关。基于OCA研究提供的理论依据，vonafexor于2023年获得FDA和EMA授予的AS孤儿药资格（ODD）。一项名为ALPESTRIA-1（NCT06425055）的2期试验已于2024年启动，正在评估每日一次口服vonafexor在高进展风险的遗传确诊AS患者中的安全性和有效性。

依折麦布：调节脂肪酸摄取和线粒体脂质处理

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，可阻断小肠中的尼曼-匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）。研究表明，依折麦布通过抑制DDR1-CD36相互作用减少足细胞的脂肪酸（FA）摄取，从而限制细胞内脂质超载。此外，它还能增强脂滴（LD）-线粒体接触的形成，促进FA在线粒体中的高效转运和氧化，最终保护足细胞结构和功能。虽然目前数据仅限于临床前模型，但为其未来的临床转化奠定了基础。

NADPH氧化酶（NOX）1/4抑制剂：靶向氧化应激和纤维化

Setanaxib是首个选择性抑制NADPH氧化酶亚型NOX1和NOX4的抑制剂，这两种酶是活性氧（ROS）生成和肾纤维化的关键贡献者。一项临床前研究显示，在Col4a3 KO AS小鼠模型中，setanaxib与ACE抑制剂雷米普利联用，可比单用雷米普利进一步降低尿白蛋白水平和白蛋白/肌酐比值。组织学分析表明，这种联合治疗显著减少了肾小球硬化和整体纤维化。Calliditas Therapeutics公司于2023年11月启动了一项2期随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT06274489），评估setanaxib在经优化RAAS阻断治疗后仍存在持续性蛋白尿的AS患者中的安全性和有效性。该研究已于2025年完成，但结果尚未公布。

线粒体调节疗法

线粒体在肾脏能量代谢和氧化还原平衡中扮演重要角色。在AS中，线粒体功能障碍、ROS积聚和有缺陷的线粒体自噬（Mitophagy）促进了进行性肾损伤。临床前研究表明，通过AMPK或PINK1/Parkin通路药物激活线粒体自噬，可恢复线粒体结构、减少ROS生成并改善实验性AS小鼠的肾脏组织学。基于这些机制理解，靶向线粒体质量的药物曾进入临床评估。其中一种药物Bardoxolone methyl（BARD）可激活Nrf2，曾在3期CARDINAL试验（NCT03019185）中用于评估治疗AS的效果。然而，FDA认为其安全有效性证据不足。此外，一项针对ADPKD/CKD患者的3期试验于2023年5月终止，因为BARD未能显著降低肾衰竭风险。最近，一种被称为TJ0113的化合物在临床前研究中被描述能够特异性诱导线粒体自噬，通过激活PINK1/Parkin通路消除受损线粒体，这标志着靶向线粒体质量控路作为AS治疗策略的新兴潜力。

基因、蛋白修复和细胞疗法

ELX-02：通读疗法

COL4A3、COL4A4和COL4A5中的无义突变在AS（特别是X连锁和隐性遗传形式）中占相当大比例。这些突变引入提前终止密码子（PTC），导致胶原链截短和非功能性。ELX-02是一种合成的氨基糖苷类类似物，旨在促进核糖体通读PTC，同时保留天然终止密码子。一项2期开放标签试点研究（NCT05448755/EL-014）正在进行中，旨在评估ELX-02在携带无义突变的AS患者中的安全性、耐受性和初步疗效。初步数据显示，在三位携带COL4A4:p.(Ser969Ter)无义突变的常染色体隐性AS患者中，治疗后肾小球内可见COL4A5链的节段性重新表达，过滤裂孔密度（FSD）得到改善，足细胞足突宽度（FPW）减小，蛋白尿减轻，且无显著安全性信号。这些早期发现支持了通读策略在AS中的治疗潜力。

外显子跳跃与基因编辑

外显子跳跃是一种基因治疗方法，旨在通过在前mRNA剪接过程中选择性跳过特定外显子来恢复突变转录本的阅读框。使用反义寡核苷酸（ASOs），外显子跳跃疗法可以在RNA加工过程中绕过突变外显子，产生较短的但阅读框正确的mRNA转录本。这允许翻译出内部截短但仍能组装成功能性或部分功能性胶原异源三聚体的胶原链。在携带COL4A5无义突变的AS小鼠模型中，系统性皮下给予靶向外显子21的ASO，可有效实现肾脏组织中的外显子跳跃，改善肾脏结构和功能，并显著延长生存期。在来自AS患者诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的肾脏类器官中，体外应用靶向外显子24的ASOs可恢复COL4A5 C末端的表达。然而，体内递送、代谢和类器官不成熟仍然是治疗成功的关键挑战。基因治疗方面，使用腺相关病毒（AAV）载体编码COL4A5或COL4A3已在动物模型中进行探索，但载体容量限制和免疫反应仍是技术障碍。

干细胞疗法

基于干细胞的疗法作为AS的潜在再生治疗方法正在研究中。其中，人脐带来源的间充质干细胞（hUC-MSCs）因其可及性、低免疫原性和多能性而备受关注。这些细胞可以通过分化、免疫调节和旁分泌作用迁移至损伤部位并促进组织再生。临床前AS模型为干细胞的治疗潜力提供了关键证据。在COL4A3敲除小鼠中，静脉注射hUC-MSCs可降低白蛋白尿、延长生存期并显著减轻肾小球炎症和纤维化。这些治疗益处归因于干细胞直接整合入肾脏结构以及间接的旁分泌信号改善了肾脏的免疫和纤维化环境。尽管有令人鼓舞的临床前发现，干细胞疗法在AS中的临床转化刚刚开始。中国广州妇女儿童医疗中心正在开展一项I/II期临床试验（NCT06731192），旨在评估hUC-MSCs在AS儿科患者中的安全性和有效性。

结论

尽管目前尚无治愈性疗法，但对AS发病机制的深入理解已促成大量有前景的靶向治疗和干细胞、基因疗法等新方法的开发。这些新兴疗法的安全性和长期益处有待正在进行的临床试验确定，最终目标是改善AS患者的预后和生活质量。