综述：“肿瘤坏死因子抑制剂”在儿童和青少年单基因遗传性复发性发热中的疗效：一项系统评价

《Frontiers in Immunology》：Effectiveness of “tumor necrosis factor inhibitors” in monogenic hereditary recurrent fevers in children and adolescents: a systematic review

单基因遗传性复发性发热患儿使用TNF抑制剂治疗疗效不一，TRAPS完全缓解，部分FMF有效，MKD和CAPS反应欠佳，需更多研究确定生物标志物和最佳方案。

　　本项系统综述旨在评估肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂在儿童和青少年中治疗单基因遗传性复发性发热（HRFs）的临床效果。HRFs是一类系统性自身炎症性疾病（SAIDs）的子集，这些疾病由于炎症小体通路的异常而发生，表现为免疫系统的过度激活，导致反复的炎症发作，并在发作之间有缓解期。其中，FMF（家族性地中海热）、TRAPS（肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征）、MKD（甲羟戊酸激酶缺乏症）和CAPS（冷诱发性周期性综合征）是最常见的四种类型。

尽管近年来对HRFs的诊断方法有了显著改进，如欧洲风湿病学联合会（EUROFEVER）和儿科风湿病学研究组（PRINTO）提出的分类标准，这些标准结合了临床表现和基因型，具有较高的准确性和特异性，但治疗方案仍存在较大分歧。这主要是因为HRFs的罕见性以及对特定亚型的治疗反应差异。目前，IL-1抑制剂（如阿那金ra、卡那单抗）已被批准用于多种HRFs，并在临床实践中表现出良好的效果。然而，在某些情况下，如IL-1治疗不可用、患者不耐受或存在关节症状为主时，TNF抑制剂被作为替代治疗方案考虑。因此，本综述旨在评估TNF抑制剂在儿科HRFs患者中的应用效果。

### 研究方法

本研究纳入了关于儿童（<18岁）患者使用TNF抑制剂治疗HRFs的病例报告、病例系列和观察性研究。研究结果包括临床缓解、炎症发作频率的减少、炎症标志物的正常化以及随访时间。为了确保研究的系统性和全面性，我们采用了综合的文献检索策略，涵盖了MEDLINE、EMBASE和Scopus数据库，截止日期为2024年5月。检索过程中，我们依据系统综述的标准方法学建议，制定了详细的搜索策略，包括使用特定的关键词和主题词，如“肿瘤坏死因子抑制剂”、“阿达木单抗”、“赛妥珠单抗”、“依那西普”、“戈利木单抗”和“英夫利昔单抗”等，结合“家族性地中海热”、“遗传性复发性发热”、“肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征”、“甲羟戊酸激酶缺乏症”和“冷诱发性周期性综合征”等术语进行搜索。

在初步检索后，我们对标题和摘要进行了筛选，并由两位研究者（RD和SB）独立评估其是否符合纳入标准。如有分歧，由第三位研究者（SM）进行仲裁。随后，我们对全文进行了评估，并由RD和SB进行双重评估。如对纳入资格存在不同意见，则通过讨论解决。我们从所有符合条件的研究中提取了以下信息：（1）发表年份；（2）国家；（3）研究设计；（4）样本量；（5）患者的人口学特征；（6）自身炎症性疾病类型；（7）发病年龄；（8）主要疾病特征；（9）发作持续时间；（10）每年发作次数；（11）使用的TNF抑制剂；（12）治疗反应；（13）随访时间。整个研究选择过程通过PRISMA流程图进行了总结，以清晰展示研究的各个阶段和结果。

### 研究结果

在初步检索中，我们获得了1985篇文献。在标题筛选后，确定了191篇相关文献。随后，通过摘要阅读排除了130篇，去重后保留了61篇。经过全文评估和作者的进一步筛选，最终确定了21篇符合条件的研究。最终，排除了12例成人病例，仅保留了9例符合条件的病例。这些病例来自10项研究，涉及FMF（2例）、MKD（5例）、TRAPS（2例）和CAPS（2例）的患者。

依那西普是最常用于治疗这些病例的TNF抑制剂，共在10/11例中使用。英夫利昔单抗仅在1例FMF患者中使用。随访时间从3个月到4年不等。治疗反应存在显著差异：在TRAPS病例中观察到完全缓解；在部分MKD和CAPS病例中出现部分改善；而在一些FMF和MKD患者中则未见明显效果。特别值得注意的是，在CAPS病例中，由于缺乏明确的亚型分类（如FCAS、Muckle-Wells综合征或NOMID），治疗反应的解读受到限制。此外，TRAPS病例对依那西普的反应最为一致，表现出完全的临床和生物学缓解，这与MKD和CAPS病例中更为不稳定的治疗反应形成对比，突显了TRAPS对TNF抑制的敏感性。

在FMF病例中，有1例未提供治疗结果。在MKD病例中，有3例未对依那西普产生明显反应，其中1例在治疗4个月后症状频率和严重程度有所下降，而另一例则持续发作。CAPS病例中，治疗反应不一致，仅出现部分改善，特别是对轻度症状如发热和皮疹有所缓解，但未能改善更严重的并发症如视盘水肿或关节炎。这进一步表明，对于CAPS患者，TNF抑制剂的疗效有限，尤其是在NOMID亚型中，依那西普未能有效控制疾病。

### 讨论

HRFs是一组异质性较大的自身炎症性疾病，具有不同的临床表现、生物学特征和遗传背景。因此，我们需要对每种HRF分别进行讨论。

#### 家族性地中海热（FMF）

FMF是最常见的单基因自身炎症性疾病，由位于染色体16上的MEFV基因突变引起，这些突变导致pyrin蛋白的异常激活，进而引发IL-1的过度释放。在90%的病例中，首次症状出现在20岁之前，平均发病年龄为4岁，而在10%的病例中，症状出现在1岁之前。急性发作通常持续1至4天，主要表现为发热，伴随腹痛、浆膜炎、关节症状（关节痛或关节炎）以及生物性炎症。

通常的治疗是基于每日、终身服用秋水仙素以预防最严重的慢性并发症，即AA型淀粉样变性。欧洲风湿病学联合会（EUROFEVER）注册库记录了121例FMF患者，其中中位发病年龄为11.6岁，所有患者均接受秋水仙素为一线治疗。根据一项综述，秋水仙素可以使三分之二的儿科患者完全缓解，并有效预防AA型淀粉样变性。然而，约有5-10%的患者对治疗不敏感或出现严重副作用，因此需要探索替代治疗方案。

尽管TNF在FMF发病机制中的作用尚未完全明确，但针对该蛋白的药物已在过去十年中用于对秋水仙素耐药的患者。其疗效仍存在争议。实际上，TNF抑制剂的使用主要是在那些以关节症状为主（如慢性关节炎或脊柱关节炎）的患者中，而不是那些以系统性发热为主要表现的患者。由于TNF阻断在其他慢性关节炎（如类风湿关节炎和脊柱关节炎）中已被证明有效，这提示可能存在共享的炎症通路，可能也参与了FMF相关的慢性关节炎。这种机制与由IL-1激活引发的急性发热发作不同，因此TNF抑制剂可能在IL-1之后起作用，调节慢性关节炎症，而非抑制由炎症小体驱动的发热发作。

近年来，IL-1靶向治疗已被证明在对秋水仙素耐药或不耐受的患者中具有显著效果。然而，在本研究中，仅有一例FMF患者报告了治疗结果。总体而言，对于FMF患者，秋水仙素仍然是首选治疗方案，而TNF抑制剂应作为替代方案，特别是在存在关节症状或伴随炎症性肠病（如克罗恩病）的情况下。

#### 肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TRAPS）

TRAPS是第二常见的HRF，这是一种单基因、常染色体显性遗传疾病，由TNFRSF1A基因突变引起，导致肿瘤坏死因子受体功能障碍。该病可在任何年龄发生，包括婴儿和幼儿。典型症状包括发热发作、多浆膜炎以及关节和皮肤受损能力。欧洲风湿病学联合会（EUROFEVER）注册库显示，TNF抑制在TRAPS患者中表现出显著改善。例如，依那西普在37例患者中表现出有益效果，其中11例（30%）达到完全缓解。

在本研究的两个TRAPS病例中，患者均对依那西普表现出完全的临床和生物学缓解，这支持了TNF阻断在该疾病中的有效性和一致性。这一观察结果与之前注册库的数据一致，表明TRAPS可能比FMF、MKD或CAPS更对TNF抑制剂有反应。尽管IL-1抑制剂仍然是TRAPS的一线治疗方案，但在某些情况下，如患者对IL-1治疗不耐受或不可用时，TNF阻断可能成为有效的二线治疗选择。

#### 甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）

MKD曾被称为高免疫球蛋白D综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传自身炎症性疾病，由编码MVK的基因突变引起。症状通常在出生前一年内出现，诊断需确认存在病理性的MVK基因型，并伴有至少一种以下症状：胃肠道紊乱、颈部淋巴结炎或阿弗他性口炎。欧洲风湿病学联合会（EUROFEVER）注册库显示，依那西普在17例治疗患者中表现出有效，其中11例（65%）有所改善，但仅有一例达到完全缓解。然而，针对儿科患者的特定数据并未提供。

#### 冷诱发性周期性综合征（CAPS）

CAPS包括由NLRP3基因（以前称为CIAS1）突变引起的多种自身炎症性疾病，如家族性冷诱发性炎症综合征（FCAS）和新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）。在儿童中，症状通常在早期出现，包括发热、皮肤病变和关节受损能力。NLRP3突变会引发过度的炎症小体激活，这解释了为何IL-1靶向治疗在CAPS中具有显著效果。然而，在本研究的两个CAPS病例中，TNF-α抑制剂仅对轻度症状如发热和皮疹有所缓解，但未能改善更严重的并发症如视盘水肿或关节炎。由于该病的罕见性，临床数据有限。

在本研究中，TNF-α抑制剂仅对CAPS病例产生部分或暂时性改善，未能改善神经受损能力或慢性炎症。值得注意的是，其中一例病例表现出与严重NOMID表型一致的特征，对依那西普无反应。这进一步表明，对于CAPS患者，TNF抑制剂的疗效有限，尤其是在NOMID亚型中，无法有效控制由IL-1信号主导的炎症小体驱动的病理反应。此外，由于文献中对CAPS亚型（FCAS与NOMID）的不明确分类，也限制了治疗反应的解读。

### 研究局限性

本研究的局限性在于样本量较小，研究设计异质性较大，缺乏统一的疗效评估标准。目前的大多数数据来自病例报告，这限制了结果的普遍适用性。未来需要开展多中心和前瞻性研究，使用标准化的疗效终点，以验证这些发现，并明确TNF抑制剂在HRF治疗策略中的最佳位置。此外，国际合作注册库可能有助于识别特定的基因或临床预测因子，以指导个性化治疗方案。

### 结论

尽管目前的文献主要基于孤立病例或小系列研究，使得难以准确量化TNF抑制剂在HRF中的疗效，尤其是儿童群体中的疗效，但已发表的病例表明，这些药物可能成为儿童和青少年中对秋水仙素耐药或不耐受的FMF患者的一种治疗选择，尤其是在存在持续或主要关节症状的情况下。对于其他类型的FMF，研究结果仍存在不确定性。

由于IL-1抑制剂在治疗HRF中的效果更为显著和验证充分，TNF抑制剂不应作为一线治疗方案。然而，在某些特定情况下，如秋水仙素耐药的FMF患者存在关节症状，或无法获得IL-1抑制剂时，它们可以作为临时或辅助治疗方案，但必须在严格的医学监督下使用。

在TRAPS患者中，TNF抑制剂表现出明确的疗效，成为有效的二线治疗选择。而在MKD和CAPS患者中，治疗反应则较为不一致或部分有效。未来的研究应关注TNF抑制剂反应的生物标志物，并开发多中心注册库，以指导HRF的个性化治疗策略。同时，对于HRF患者，特别是儿童群体，需要更多的临床数据和研究来明确TNF抑制剂的应用范围和效果。