综述：单核细胞衍生的树突状细胞：对这一古老概念的更新认识

《Immunological Reviews》：Monocyte-Derived Dendritic Cells: An Updated View on an Old Concept

单核细胞来源树突状细胞（mo-DCs）在稳态及炎症中存在，通过AhR、IL-4、TNF等调控分化，呈现抗原呈递及刺激T细胞功能，在自身免疫病和癌症治疗中具有潜在靶向价值。

　　近年来，随着研究手段的不断进步，科学家们对树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）的来源和功能有了更深入的理解。树突状细胞是一类具有高度免疫活性的细胞，它们能够捕获、加工和呈递抗原，从而激活T细胞，是启动和调节适应性免疫应答的关键细胞类型。树突状细胞的分化路径复杂多样，其中单核细胞来源的树突状细胞（monocyte-derived dendritic cells, mo-DCs）一直是研究的热点。本文系统地回顾了关于mo-DCs在体内存在性、分化机制及其在免疫应答中的作用的研究进展，并探讨了其在疾病治疗中的潜在应用。

### 树突状细胞的多样性与功能

树突状细胞的多样性主要体现在它们的来源和功能分化上。在小鼠和人类中，树突状细胞可以分为多个亚群，包括经典树突状细胞1型（cDC1）、经典树突状细胞2型（cDC2s）、浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid DCs）、过渡型树突状细胞（transitional DCs）以及最近被发现的DC3s。这些亚群在发育路径、表面标志物表达和功能上各有不同。例如，cDC1主要参与细胞毒性T细胞的激活，而cDC2s则在Th2免疫应答中发挥重要作用。浆细胞样树突状细胞则主要负责干扰素的产生，参与抗病毒免疫反应。

与此同时，单核细胞来源的树突状细胞（mo-DCs）也逐渐被识别为树突状细胞家族中的重要成员。单核细胞是血液中循环的一种髓系细胞，它们可以在炎症条件下迁移至各种组织中。在某些情况下，单核细胞可以分化为具有树突状细胞特征的细胞，这些细胞在组织中具有抗原呈递能力，但它们是否属于独立的树突状细胞亚群仍存在争议。

### mo-DCs在体内的存在性证据

mo-DCs最早是在小鼠炎症模型中被发现的。研究人员通过检测这些细胞是否表达典型的树突状细胞标志物（如MHC II类分子和CD11c）以及一些单核细胞相关的分子（如Ly6C、CD64、CCR2或CD115），确认了它们的存在。此外，在稳态下，mo-DCs也存在于多种黏膜组织中，包括皮肤、Peyer’s patches（肠道相关淋巴组织）和腹膜腔。这些细胞不仅具有树突状细胞的形态特征，还能够有效地呈递抗原。

在人类中，mo-DCs同样被鉴定为具有独特表型和转录特征的细胞。它们通常表达HLA-DR、CD11c、CD1c、CD14、CD1a和CD88，同时不表达CD163。在临床样本中，如健康志愿者的支气管肺泡灌洗液、非病变阴道黏膜、腹膜透析液、非炎症腹膜液、非病变肠道、Peyer’s patches以及非病变肛生殖道黏膜中均发现了mo-DCs的存在。在疾病状态下，如克罗恩病患者的炎症肠黏膜、银屑病和特应性皮炎患者的皮肤、结核患者的胸膜积液、类风湿性关节炎患者的滑膜液、肿瘤患者的腹水、乳腺癌和肺癌组织中也发现了mo-DCs。这些发现表明，mo-DCs在多种病理和生理条件下均能被检测到，并在免疫反应中发挥重要作用。

然而，关于mo-DCs是否为一个独立的亚群，仍然存在争议。早期的研究主要依赖于单核细胞的表型特征来判断其是否能分化为树突状细胞。然而，随着单细胞测序技术和命运追踪工具的发展，这一问题得到了更深入的探讨。例如，DC3s的发现引发了对mo-DCs分类的重新思考，因为DC3s表现出与cDC2和单核细胞相似的表型特征。然而，后续研究表明，DC3s来源于不同的骨髓前体，而不是单核细胞，因此不能被视为mo-DCs的一部分。

### 单核细胞的分化路径

近年来的研究揭示了单核细胞的分化路径具有一定的多样性。在小鼠中，单核细胞主要来源于两种不同的前体：粒单核细胞前体（Granulocyte-Monocyte Progenitors, GMPs）和单核-树突状细胞前体（Monocyte-Dendritic Cell Progenitors, MDPs）。GMP衍生的单核细胞通常表达中性粒细胞相关的分子，如CD177、弹性蛋白酶（Elane）和几丁质酶样蛋白3（Chil3），而MDP衍生的单核细胞则更倾向于表达CD209a、CD319（Slamf7）、CD301b（Mgl2）和高水平的MHC II类分子。

在人类中，单核细胞的分化路径也显示出一定的相似性。例如，单核细胞的表面标志物CXCR1被提出作为GMP衍生单核细胞的特征之一。然而，CXCR1阳性的单核细胞在人类血液中仅占少数（约30%）。这表明，尽管单核细胞的分化路径在物种间具有一定的保守性，但不同物种中GMP和MDP对单核细胞池的贡献可能存在差异，这种差异可能由不同的微环境信号所驱动。

### 分化调控机制

单核细胞向树突状细胞或巨噬细胞的分化并非是固定的，而是受到多种外部信号的影响。例如，在经典的体外实验中，当单核细胞在GM-CSF的存在下培养时，IL-4信号能够促进其向树突状细胞的分化。这一过程涉及转录因子NCOR2的作用，而mTORC1的抑制则进一步促进了mo-DCs的形成。此外，AhR（芳香烃受体）的激活也被证明是诱导mo-DCs分化的重要因素。AhR通过上调IRF4和BLIMP-1的表达，增强了单核细胞向树突状细胞的转化，而AhR的抑制则促进了巨噬细胞的发育。研究还发现，AhR的活性可以通过调控STAT6的磷酸化来影响IRF4的表达，从而进一步支持IL-4信号在诱导mo-DCs分化中的作用。

除了AhR和IL-4信号，其他转录因子如MAFF和ZNF366也被发现参与mo-DCs的分化过程。此外，病原体来源的产物也对单核细胞的分化方向产生影响。例如，结核分枝杆菌及其衍生的产物能够促进单核细胞向mo-DCs分化，而病毒和某些TLR（Toll样受体）配体则倾向于诱导巨噬细胞的形成。这种分化方向的调控机制表明，单核细胞的最终命运取决于其所处的微环境信号，如炎症状态、病原体感染或代谢产物（如视黄酸）的存在。

### mo-DCs的功能

mo-DCs的功能与其在组织中的定位密切相关。研究表明，mo-DCs在组织中直接呈递抗原，而不是迁移到淋巴结中。这种特性使其能够与组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T cells, TRMs）直接相互作用，从而激活这些细胞。例如，在HSV1（单纯疱疹病毒1型）感染模型中，mo-DCs被发现能够刺激病毒特异性CD4+和CD8+ T细胞在局部组织中增殖，而不依赖于T细胞在淋巴结中的循环。这一发现首次提出了mo-DCs可能在局部免疫应答中发挥关键作用。

此外，在流感感染模型中，mo-DCs被观察到与抗原特异性CD8+ T细胞在肺部和气管中直接相互作用。这些研究进一步支持了mo-DCs在组织中直接激活T细胞的功能。值得注意的是，当单核细胞的分化受到抑制时，如通过删除ETV6基因，mo-DCs的数量显著减少，同时抗原特异性T细胞的激活能力也受到影响。这表明，mo-DCs在某些病理条件下，如自身免疫性疾病中，可能对免疫反应的启动和维持具有重要作用。

在癌症治疗的背景下，mo-DCs的功能也表现出一定的复杂性。一方面，某些研究表明，mo-DCs能够直接在肿瘤组织中呈递抗原，从而激活CD8+ T细胞。例如，在化疗治疗的小鼠模型中，mo-DCs被发现是抗原呈递的主要来源，而手术移除引流淋巴结并未显著影响T细胞的激活。另一方面，mo-DCs在肿瘤放疗后的出现可能与治疗抵抗有关，因为它们能够诱导调节性T细胞（T regulatory cells, Tregs）的生成，从而抑制免疫应答。因此，mo-DCs在不同疾病背景下的功能可能呈现出显著的差异。

### mo-DCs在治疗中的潜力

由于mo-DCs在多种炎症和免疫相关疾病中的重要作用，它们成为潜在的治疗靶点。在自身免疫性疾病中，mo-DCs被认为能够促进炎症反应，通过激活致病性T细胞并分泌有害的炎症介质。例如，在类风湿性关节炎和克罗恩病中，mo-DCs可能通过刺激Th17或Th1细胞的分化来加剧疾病进程。因此，抑制mo-DCs的分化或功能可能有助于减轻这些疾病的免疫反应。

在癌症治疗方面，mo-DCs的作用则更为复杂。一方面，某些研究发现，通过抑制视黄酸信号或促进AhR活性，可以增强单核细胞向mo-DCs的分化，从而提高抗肿瘤免疫应答的效果。例如，在结核病和肿瘤模型中，mo-DCs被发现能够通过非经典的溶酶体途径交叉呈递抗原，并诱导效应性CD8+ T细胞的分化。这表明，mo-DCs可能在某些癌症治疗中具有积极的作用。然而，另一方面，放疗诱导的mo-DCs可能促进治疗抵抗，因此在设计治疗策略时需要权衡其利弊。

此外，随着对“训练免疫”（trained immunity）机制的研究进展，人们开始关注其对单核细胞分化的影响。训练免疫是一种非经典的免疫记忆机制，它可以通过疫苗接种等方式在人体中诱导。这一机制可能影响单核细胞向mo-DCs的分化路径，从而改变其在疾病中的功能。因此，探索训练免疫对mo-DCs分化的影响，可能是未来研究的一个重要方向。

### 未来研究方向与挑战

尽管已有大量研究支持mo-DCs在体内的存在及其在免疫应答中的功能，但仍有许多问题需要进一步解答。首先，关于mo-DCs在癌症中的具体作用仍不完全清楚，其功能可能高度依赖于疾病类型和治疗方式。其次，尽管已经识别出一些关键的分子调控因子，如AhR、IRF4、ETV6、MAFB等，但这些因子在不同微环境下的具体作用机制仍需深入研究。此外，关于训练免疫对mo-DCs分化的影响，以及如何利用这一机制来优化免疫治疗策略，仍然是一个开放性问题。

最后，尽管mo-DCs在某些病理条件下的功能已被证实，但在其他一些疾病中，如器官移植排斥和肉芽肿性疾病中，其作用仍处于探索阶段。这些研究的进展可能为未来的免疫治疗提供新的思路和方法。因此，进一步的研究不仅有助于揭示mo-DCs的生物学特性，还可能为临床治疗提供新的靶点和策略。

综上所述，单核细胞来源的树突状细胞（mo-DCs）在体内具有重要的免疫功能，它们能够直接在组织中激活T细胞，参与抗原呈递和免疫应答的调节。随着单细胞技术、高通量转录组学和命运追踪工具的发展，我们对mo-DCs的来源、分化机制和功能有了更全面的认识。然而，要充分理解其在不同病理条件下的作用，并将其应用于临床治疗，仍需更多的研究和探索。