对反复性种植失败的机制性研究：通过子宫内膜类器官及胚泡-子宫内膜细胞种植模型探讨乳酸–H3K18la–SLC7A11轴的作用机制

《Cell Proliferation》：Mechanistic Insights Into Recurrent Implantation Failure: The Lactate–H3K18la–SLC7A11 Axis Explored via Endometrial Organoid and Blastoid–Endometrial Cell Implantation Models

乳酸调控子宫内膜容受性的分子机制研究，揭示乳酸通过H3K18乳酸化修饰激活SLC7A11促进上皮间质转化和胚胎黏附。摘要：复发性种植失败（RIF）患者子宫内膜乳酸合成减少，通过促进H3K18乳酸化修饰上调SLC7A11表达，驱动上皮间质转化（EMT），增强胚胎黏附能力，为RIF治疗提供新靶点。

　　这项研究聚焦于辅助生殖技术中反复植入失败（RIF）这一重要问题，探索其背后的分子机制。研究团队通过蛋白质组学分析和单细胞RNA测序数据的整合，发现RIF患者子宫内膜中乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达显著下降。这一发现为理解RIF的病理生理学提供了新的视角，同时也揭示了乳酸在调节子宫内膜功能中的潜在作用。传统的观点认为乳酸是细胞代谢的副产物，但近年来的研究表明，乳酸不仅在能量代谢中发挥作用，还参与多种生理过程，包括免疫调节、细胞迁移和胚胎发育等。本研究进一步提出，乳酸通过调控组蛋白乳酰化（H3K18la）和关键基因SLC7A11的表达，影响子宫内膜上皮细胞的可塑性，从而促进胚胎着床。

子宫内膜的可塑性是胚胎成功着床的关键因素之一，而这一过程受到复杂的分子调控机制影响。在子宫内膜中，乳酸的合成和分泌与分泌期的代谢重编程密切相关。研究团队利用人子宫内膜类器官（EMOs）作为研究模型，模拟了体内子宫内膜在分泌期的生理变化。结果表明，乳酸处理显著增强了EMOs的乳酸分泌水平，并诱导了H3K18la的增加。这一过程与上皮-间质转化（EMT）的启动和上皮极性变化密切相关。乳酸通过促进EMT，使上皮细胞获得类似间质细胞的特性，从而为胚胎的附着和侵入创造有利条件。此外，乳酸还通过调控细胞迁移能力，进一步提高了子宫内膜对胚胎的接纳性。

研究还发现，乳酸的调控作用不仅限于细胞层面，还涉及表观遗传层面的调控。通过整合染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和转录组测序（RNA-seq）数据，团队识别出H3K18la在多个基因启动子区域的富集，其中SLC7A11被证实是H3K18la调控的关键靶点。SLC7A11是一种半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，参与细胞的氧化还原平衡和代谢调节。研究发现，乳酸通过上调SLC7A11的表达，显著促进了EMT的发生，并增强了细胞迁移能力。进一步的功能实验表明，SLC7A11的表达变化对胚胎着床效率有直接影响，其调控作用不仅体现在细胞迁移和附着，还涉及胚胎的进一步生长和扩展。

在实验设计上，研究团队采用了多种方法验证这些分子机制。例如，通过构建人胚胎样结构（blastoid）与子宫内膜细胞的共培养模型，团队模拟了胚胎着床过程。实验结果显示，乳酸处理和SLC7A11的过表达均显著提高了胚胎样结构的附着率和扩展能力，而SLC7A11的敲低则显著抑制了这些效应。这一结果不仅证明了SLC7A11在胚胎着床中的核心作用，还为开发基于乳酸和SLC7A11的干预策略提供了实验依据。

此外，研究还揭示了乳酸与SLC7A11之间的调控关系。通过敲低SLC7A11，团队发现乳酸对EMT的促进作用显著减弱，表明SLC7A11是乳酸调控EMT的关键媒介。这种调控机制可能涉及SLC7A11在细胞膜和溶酶体膜上的双重功能，既参与抗氧化防御，又调控溶酶体活性。这两项功能对于胚胎着床至关重要，因为它们共同维持了子宫内膜的动态变化，使其能够在短时间内适应胚胎的附着和侵入。

在临床应用方面，这项研究为RIF的诊断和治疗提供了新的思路。传统上，RIF的评估主要依赖于子宫内膜厚度和激素水平，但这些指标可能无法全面反映子宫内膜微环境的细微变化。而乳酸作为一种可快速检测且具有较低侵入性的生物标志物，可能成为预测子宫内膜可塑性和着床能力的新工具。如果这一发现能够得到临床验证，乳酸的检测将有助于优化胚胎移植时机，减少不必要的治疗周期，并提升辅助生殖技术的成功率。

在方法学上，研究团队整合了多组学分析技术，包括蛋白质组学、单细胞RNA测序和染色质免疫共沉淀测序等，为探索复杂的分子网络提供了系统性的研究框架。这些方法不仅提高了研究的精确性，也为未来研究提供了可借鉴的技术路径。例如，通过分析H3K18la的调控网络，团队识别出多个潜在的调控因子，包括FOS、CREB1和Hand2等，这些因子可能在乳酸调控的分子通路中发挥重要作用。

研究还指出，尽管当前的模型系统在模拟子宫内膜功能方面取得了一定进展，但仍存在一定的局限性。例如，现有的研究多采用来源于子宫内膜癌的Ishikawa细胞作为模型，这可能无法完全反映正常子宫内膜上皮细胞（EECs）的生理状态。此外，模型中缺乏子宫内膜间质细胞，限制了对母胎相互作用的全面研究。因此，未来的研究需要进一步优化这些模型，并结合更贴近生理的动物系统，如灵长类动物和豚鼠，以更准确地模拟人类胚胎着床的复杂过程。

本研究的意义不仅在于揭示了乳酸在RIF中的关键作用，还为理解胚胎着床的分子机制提供了新的视角。通过发现乳酸-组蛋白乳酰化（H3K18la）-SLC7A11这一新的调控轴，研究团队为辅助生殖技术中的胚胎着床失败问题提出了潜在的干预策略。同时，研究还强调了表观遗传调控在生殖过程中的重要性，指出乳酸通过影响组蛋白修饰，进而调控基因表达和细胞命运决定，这一机制可能成为未来治疗策略的新方向。

总的来说，这项研究为RIF的机制研究提供了坚实的理论基础，并为临床干预策略的开发提供了实验依据。未来的研究可以进一步探索乳酸在不同生理和病理条件下的调控作用，以及其在其他生殖相关疾病中的潜在应用。此外，随着模型系统的不断优化和新技术的引入，乳酸及其相关调控因子有望成为辅助生殖技术中重要的生物标志物，从而推动个性化、精准化的生殖医学发展。