EVC/EVC2的致癌激活为急性髓系白血病中一类可作为治疗靶点的分型提供了依据

《Leukemia》：Oncogenic activation of EVC/EVC2 defines a therapeutically targetable subset of acute myeloid leukemia

AML异质性导致治疗挑战，研究发现EVC/EVC2在携带ASXL1突变或t(8;21)转位的亚群中异常过表达，与预后不良相关。其通过MYC通路而非Hedgehog信号促进白血病进程，靶向EVC/EVC2可抑制白血病细胞增殖并诱导分化。机制涉及AML1-ETO结合及EVC/EVC2启动子染色质相互作用增强。|急性髓系白血病|EVC/EVC2|ASXL1突变|t(8;21)转位|MYC通路激活

　　

摘要

急性髓系白血病（AML）是一种具有高度侵袭性的血液系统恶性肿瘤，其特征是发病率高、预后不良以及显著的遗传和临床异质性。这种异质性给有效治疗带来了巨大挑战，也凸显了制定个性化治疗策略的迫切需求。在本研究中，我们发现EvC纤毛复合体的亚基EVC和EVC2在部分AML患者中异常过表达，尤其是那些携带ASXL1突变或t(8;21)易位的病例中，其表达水平升高与患者预后较差密切相关。功能研究表明，EVC/EVC2对于维持AML细胞的白血病特性至关重要，但对正常造血干细胞/祖细胞的正常功能并非必需。EVC/EVC2的缺失会抑制白血病细胞的增殖，促进其分化，并有效阻止AML在体内的进展。从机制上来看，我们在携带t(8;21)或ASXL1突变的AML细胞中发现，EVC/EVC2表达水平的升高与AML1-ETO蛋白的结合增强或在EVC/EVC2启动子区域的染色质相互作用增强有关。值得注意的是，我们证实EVC/EVC2的致癌作用是通过激活MYC信号通路实现的，这一作用独立于它们在Hedgehog信号通路中的传统功能。综上所述，我们的研究结果揭示了EVC/EVC2过表达的致癌机制，同时发现了AML治疗的新靶点。