综述：为了促进“同一健康”理念——第一部分：人类是如何与自身、其他生物以及外来物质共同在地球上生存的？

《The Journal of Physiological Sciences》：Toward the promotion of “One Health” — part I: How do humans work to live together with humans, other organisms, and xenobiotics on Earth?

人类与其他生物体及非生物体共存的医学健康框架。会议提出多学科整合的One Health理念，涵盖病毒-宿主共生与疾病转化机制、黏膜上皮作为生物屏障的调控、化学物质毒性预测模型创新、人机共生中预测性互动的神经科学基础，强调数字转型、环境变化和全球化带来的挑战与应对策略。

　　在未来三十年，社会将因数字转型、生命基础设施和个性化医学的突破性进展而发生深刻变化。人们将在虚拟空间中实现无缝交流，老年人的生活将变得更加充实。然而，随着生活方式日益复杂，生态系统将面临前所未有的压力，这不仅影响环境和生物体，还可能引发严重的健康挑战。为应对这些问题，日本解剖学会、日本生理学会（PSJ）和日本药理学会联合发起了一个关于“整体健康”（One Health）的跨学科合作倡议。这一框架旨在将动植物的保护与人类、动物和地球的健康相融合，甚至扩展到外太空领域。在2025年APPW大会期间，由PSJ共同主办的一场专题研讨会，汇集了来自多个学科的专家，探讨了人类如何在日益复杂和多层化的世界中与病毒、细菌、异物和机器人共存，以构建一个可持续且具有韧性的未来。本文总结了这场“整体健康”专题研讨会的核心观点。

整体健康的概念认识到人类、动物和环境健康之间的深刻联系，同时也强调了对外太空的保护。随着社会快速变革，由数字创新、人口结构变化、环境变迁和全球化驱动的这些变化，正在创造人类与其它生物体以及人工系统之间新的交互界面。这些变化带来了医学、技术和基础设施的显著进步，但同时也对生态系统构成了巨大压力，可能导致疾病的新发或再发，增加化学暴露，并在生物学与技术之间产生复杂的挑战。解决这些问题需要打破传统的学科界限，采用一种整体性的、融合性的框架来理解这些复杂的相互作用。

作为回应，日本解剖学会、日本生理学会和日本药理学会与其他学术团体共同发起了一个关于整体健康的跨学科合作项目。在2025年APPW大会期间，组织了一场专门的研讨会，旨在探讨人类如何在复杂和多层化的环境中与病毒、细菌、异物和机器人共存。这场研讨会汇聚了病毒学、黏膜免疫学、分子毒理学、认知神经科学和机器人学等领域的专家，体现了整体健康跨学科的特性。他们的讨论涵盖了如何理解、管理和利用共生关系，从微生物共存到人与机器人的互动，以构建一个可持续和富有韧性的社会。

在这场研讨会中，Yumiko Imai探讨了病毒与人类之间的共生与失衡。她指出，病毒自古以来就与人类共存，对生物体产生既有益又有害的影响。虽然病毒感染通常被视为致病因素，但许多病毒能够在宿主体内建立长期或无症状感染，使宿主与病毒能够长期共存而不会出现临床症状。这些感染可以被视为一种“共生”关系，其中病毒限制宿主的损伤，而宿主则控制过度的免疫反应。她还以内源性逆转录病毒（ERVs）为例，说明这些病毒在进化过程中被重新利用，成为调控基因表达和发育的重要元素。例如，与胎盘形态发生相关的syncytin基因，就是源自逆转录病毒包膜蛋白。这些例子表明，病毒不仅仅是疾病传播者，更是推动人类进化的重要力量。

然而，这种共生关系是脆弱的。病毒的突变或宿主免疫系统的失调可能导致共生关系的破裂，从而引发疾病。例如，严重的流感肺炎和SARS-CoV-2引发的细胞因子风暴就是这种失衡的典型表现。临床观察表明，病毒感染的临床表现具有显著的异质性，从无症状到多器官衰竭不等。这种差异反映了病毒因素（感染性、致病性、变异特征）、宿主因素（年龄、合并症、遗传多态性）和环境条件（营养、社会经济地位、居住条件）之间的复杂互动。以新冠（COVID-19）为例，一些人仅表现出轻微的上呼吸道症状，而另一些人则会发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），需要体外膜肺氧合（ECMO）治疗，还有一部分人会经历长期后遗症，如“长新冠”（Long COVID）。理解这些不同的临床结果仍然是病毒学和免疫学的重要挑战。

Imai还指出，个体的免疫背景是决定病毒致病性和恢复能力的关键因素。免疫景观（immune landscape）的概念捕捉了个体免疫系统的综合特征，包括遗传、环境和历史因素。例如，某些遗传变异，如人类白细胞抗原（HLA）多态性和干扰素相关基因的突变，会显著影响抗原呈递和先天抗病毒防御。感染史和疫苗接种情况塑造了免疫记忆和交叉反应性，而肠道微生物群则通过系统性影响炎症和免疫调节。此外，生活方式因素如营养、压力、吸烟和体育活动也会进一步调节免疫反应。这些因素的综合影响决定了个体在面对相同病原体时可能经历截然不同的临床轨迹。例如，罕见的干扰素信号传导先天缺陷会增加个体患严重新冠的风险，而由季节性冠状病毒诱导的交叉反应性T细胞则可能提供部分保护。因此，免疫景观在病毒致病性和恢复过程中扮演着决定性角色。

Imai还提到，多组学分析为理解这种异质性提供了强大的工具。通过分析新冠患者的样本，研究人员发现，严重的病毒感染会引发全基因组范围内的染色质重组，降低免疫相关基因位点的可及性。核糖体测序（Ribo-seq）显示，mRNA翻译效率下降，导致抗病毒蛋白合成减少，并与线粒体功能障碍相关。表观基因组分析则表明，病毒通过操纵组蛋白修饰来抑制宿主免疫并促进自身复制。这些发现强调，病毒致病性不能仅归因于病毒载量或抗体滴度，而是源于基因组、表观基因组和转录组的多层扰动，这凸显了系统性分析在理解宿主-病毒相互作用中的重要性。

从更广泛的角度来看，这些研究为精准医学和创新疗法提供了新的视角。将病毒-宿主相互作用视为从共生到失衡的连续体，有助于重新定义传染病的后果。在这个框架下，免疫景观是决定疾病进展和恢复的关键因素。这一视角为实际的转化研究提供了机会。首先，基于免疫景观的风险分层可以实现对高风险个体的早期识别。其次，通过逆转病毒诱导的染色质变化的表观遗传疗法可能成为新的抗病毒策略。第三，基于多组学数据的个性化医学能够根据每位患者的具体分子特征进行干预，超越传统的一刀切治疗方法。新冠大流行不仅揭示了人类在面对病毒威胁时的脆弱性，也突显了病毒作为进化动力和生物学研究工具的重要性。因此，解码病毒共生与失衡的动态过程，对病毒学、免疫学和进化生物学领域具有深远影响，同时也为下一代疗法和预防措施提供了基础。

接下来，Shunsuke Kimura探讨了人类与细菌之间的共生关系，特别关注黏膜上皮作为宿主与细菌相互作用的界面。他指出，黏膜上皮是连接宿主与外部环境的关键结构，其功能不仅限于肠道，还包括眼部、呼吸道和生殖道等部位。黏膜上皮通过形成物理和生化屏障来防止外来物质的侵入，同时，它还能够识别和感知来自肠道腔内的物质，并将其传递给下层的免疫细胞和肠神经系统。这种功能使黏膜上皮成为激活黏膜免疫反应的重要中介。

Kimura进一步讨论了微褶细胞（M cells）在肠道中的作用。M细胞是黏膜免疫反应中关键的组成部分，它们位于Peyer氏斑的黏膜上皮下，能够持续监测肠道腔内的内容物，并启动适应性免疫反应。M细胞可以直接摄取腔内的物质，并将其作为抗原传递给下层的免疫系统，从而激活针对外来病原体的免疫反应。IgA是黏膜表面主要的免疫球蛋白，能够中和食物抗原并调节共生微生物群。M细胞的缺乏会导致针对共生细菌的IgA抗体减少，这在小鼠模型中已经得到证实。例如，小鼠在断奶后，由于缺乏母体来源的IgA，其免疫反应可能受到影响，特别是针对肠道共生菌的IgA水平下降。这表明，M细胞的功能对于新生儿快速建立针对自身微生物群的高特异性IgA至关重要，从而可能缩短免疫保护的空白期。

为了维持M细胞的数量平衡，Kimura介绍了RANKL-OPG轴的作用。RANKL是一种强大的M细胞分化诱导因子，而OPG则通过竞争性抑制RANKL的信号传递来调控M细胞的数量。有趣的是，M细胞本身能够表达OPG，从而实现自我调节。在OPG缺失的小鼠模型中，M细胞的比例显著增加，导致肠道腔内和血液中的共生细菌特异性免疫球蛋白水平上升。尤其是在肠道屏障受损的情况下，这种增加的免疫球蛋白可能有助于防止细菌进入血液，从而抵抗实验性结肠炎。然而，OPG缺失的小鼠也表现出对沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）的更高易感性，因为这些细菌可以利用M细胞的高摄取能力进行全身性入侵。因此，肠道中的RANKL-OPG轴在维持黏膜免疫反应和防御感染之间的平衡方面起着至关重要的作用。这表明，Peyer氏斑中M细胞比例约为10-20%可能是进化适应的机制，以确保宿主在面对共生细菌和潜在病原体时的免疫调节能力。

Kimura还提到，M细胞并不仅限于肠道，它们在其他黏膜组织中也存在。例如，在泪腺导管和鼻腔中，结构上与Peyer氏斑相似的淋巴器官也被发现。特别是泪腺导管中的TALT（泪腺导管相关淋巴组织），其上皮层包含与肠道M细胞高度相似的细胞。尽管TALT的解剖位置暗示其可能在眼部黏膜免疫中发挥作用，但其功能此前并不明确。研究发现，TALT中的M细胞分化同样依赖于RANKL信号。在TALT中特异性缺失M细胞的小鼠模型中，TALT中的滤泡辅助T细胞和生发中心B细胞数量显著减少，这些细胞对于产生高亲和力抗体至关重要。因此，TALT可以被视为一种能够通过其M细胞监视泪液中抗原的淋巴器官。

在过敏模型中，M细胞的缺失导致过敏症状减轻，同时Th2细胞因子和IgE特异性生发中心B细胞的数量也减少。这表明，M细胞在过敏反应中起着关键作用，它们通过摄取过敏原来激活免疫反应。这些发现进一步强调了M细胞在维持黏膜免疫平衡中的重要性，同时也突显了它们在病理条件下的潜在风险。因此，理解M细胞的精确调控机制对于促进人类、细菌和环境之间的共存至关重要。

Satoshi Kitajima则从综合分子毒理学的角度探讨了人类与异物（xenobiotics）之间的共生关系。他指出，毒理学是研究生物体与异物之间相互作用的科学，其最终目标是确保人类、动物和环境在现代生活中的安全。近年来，生命科学的技术取得了显著进展，但快速且高效的方法来评估毒性仍然不足。目前，为了评估任何药物或化合物的慢性影响，通常需要将其在动物体内至少使用两年，并在之后进行全面的个体和组织检查，这导致了大约一年的毒性评估周期。由于人类数据通常不可用，研究者依赖于啮齿类动物模型来收集人类风险评估的表型数据。然而，这种方法存在一定的局限性，尤其是在物种差异和个体变异方面。例如，沙利度胺（thalidomide）在人类中会导致胎儿畸形，但在啮齿类动物中则没有类似效应，这说明了当前毒性评估方法在某些情况下可能不适用。

为了克服这些挑战，Kitajima介绍了“Percellome毒理基因组学”项目。该项目旨在通过时间依赖和剂量依赖的转录组反应，描述动态且全面的毒性生物基因网络，从而发展预测毒理学。为了实现这一目标，项目开发了一种标准化方法，称为“Percellome”，用于微阵列和定量PCR数据，以生成每细胞平均的mRNA绝对拷贝数。这种方法的必要性在于，许多mRNA表达的变化无法直接与表型联系起来，因此必须分析所有基因的表达，无论其是否具有表型。通过这一方法，研究团队已经建立了超过150种化学物质在小鼠口服后的全面转录组数据集，其中包括食品添加剂、食品成分、功能性健康食品、农药成分和可能从包装材料中渗出的食品污染物。

Kitajima还提到，这种方法在食品安全性评估中具有重要应用。与药物不同，食品成分通常没有预设的目标分子，因此需要更全面的评估方法。例如，他们对一种名为香芹酚（estragole）的香料成分进行了研究，发现其具有类似于氯贝特（clofibrate）的靶向信号网络，即PPARα激动作用，其毒性潜力与氯贝特相当。这一结果表明，通过转录组分析可以预测化学物质的急性毒性。此外，研究团队还正在探索转录组与表观基因组之间的关系，以理解短期和长期毒性机制。他们还计划引入人工智能技术，以扩大分析的规模并提高效率。这一方法不仅有助于优化重复剂量毒性研究的实验方案，还可能推动“虚拟小鼠”和“虚拟人类”在计算机中的开发，从而进一步提升毒性预测的准确性。

在讨论未来预测毒理学的发展时，Kitajima强调了系统生物学的重要性。系统生物学是一种将生命视为整体系统的科学方法，能够综合分析生物体的分子相互作用。他提到，在酵母中，已经构建了完整的细胞周期分子相互作用图谱，通过整理约600篇原始文献。这一发现表明，未来有望为小鼠甚至人类建立类似的综合分子相互作用图谱，这将有助于进一步理解化学物质与生物体之间的相互作用，并推动“虚拟小鼠”和“虚拟人类”的发展。从这个角度来看，基于Percellome毒理基因组学的分子毒理学方法，其“全面性”和“表型独立性”对于理解人类与异物之间的共生关系具有重要意义。

Norihiro Sadato则从认知科学的角度探讨了“主体间性”（intersubjectivity）的概念，特别是通过超扫描功能性磁共振成像（hyperscanning fMRI）技术来研究人与人之间的相互作用。他指出，主体间性是指个体之间的共享视角和联系，这种现象是社会互动的核心。在Society 5.0的背景下，日本政府提出了一种将身体与信息环境相联系的新思路，强调了身体空间与信息空间之间的相互作用。他认为，理解身体与环境的相互作用对于确保个体和社区的福祉与安全至关重要。因此，研究身体空间（body sphere）不仅有助于适应多层化社会环境，还能通过整合进化和学习的视角，促进更深层次的福祉发展。

Sadato进一步解释了认知科学在研究主体间性中的作用。他提到，近年来，预测处理（predictive processing）和生态心理学（ecological psychology）已成为认知科学中研究感知和认知的两个主要方法。第二人神经科学（second-person neuroscience）正在兴起，研究者们致力于探索多个代理之间的神经基础。他介绍了一项利用超扫描fMRI研究主体间性的实验，该技术能够揭示个体之间的神经同步现象，从而帮助理解人与人之间的互动。例如，眼神接触和共同注意力是面对面交流的基础，这种共享注意力可能通过右前岛叶皮层（AIC）的同步来体现，代表了共享意图和特定对的社交学习。在语言交流过程中，默认模式网络（DMN）和显著性网络（salience network）呈现出分层结构，其中AIC作为节点，可能在协调社会互动中起关键作用。通过超扫描fMRI，可以揭示社交大脑网络的分层结构，这些网络可能在社会互动中动态地相互作用。

Ryosuke Chiba则从预测性的角度探讨了人类与机器人的共生关系。他指出，随着机器人和人工智能的普及，社会可能会经历重大的范式转变。机器人正在从单纯的工具演变为自主代理，成为社会系统的一部分。日本内阁办公室提出的“月光计划”（Moonshot Goal 3）目标是在2050年实现与人类共同工作的AI机器人，而2030年则是一个中期目标，即在特定情境下实现自主操作并由人类监督。这一转变要求我们更深入地理解人类与机器人之间的互动。为了实现真正的无缝共生，人类和机器人不仅需要共享空间，还需要能够安全、高效和合作地共存。而实现这一目标的关键在于建立“相互预测性”（mutual predictability）。

Chiba指出，相互预测性涉及理解并预测人类和机器人的行为。人类大脑不断生成和更新关于世界的内部模型，以指导感知和行动，这一过程可以被视为一种复杂的预测机器。然而，与人类互动的机器人行为若无法预测，可能会造成显著的认知负担，并从根本上破坏合作关系所需的信任。这种问题进一步受到“黑箱问题”（black box problem）的困扰，即人类自身的决策和运动控制机制尚未完全理解，而机器人内部的逻辑也因深度学习等复杂AI架构变得不透明。即使观察到了输入和输出，机器人的行为逻辑仍可能难以理解，甚至对其创造者来说也是如此。这种双重黑箱问题阻碍了建立真正直观的共生关系所需的相互内部模型。

Chiba还讨论了实现相互预测性所面临的心理和神经科学障碍。其中最著名的是“恐怖谷”（uncanny valley）现象，即当机器人的外观过于接近人类，但其行为不符合人类预期时，会引发显著的预测误差，导致不适或厌恶感。神经成像研究支持这一观点，表明当机器人运动足够平滑且接近人类时，会激活动作观察网络中的运动共鸣反应，而外观与运动不匹配则会导致非典型的处理，这与恐怖谷的预测误差理论一致。这一发现为恐怖谷现象提供了有力的神经科学依据，说明了当预测失败时，大脑中产生的摩擦。

为了克服这些障碍，Chiba认为先进机器人研究的重点需要从单纯地模仿人类转向实现真正的相互理解。这一新的研究方向强调了开发可预测系统的必要性，并指出与这些系统的互动可能成为理解人类大脑的新前沿。他指出，人类与机器人的共生关系并不依赖于创造完美的人类复制品，而是需要同时设计人类和机器人这两个元素，以及它们之间的互动关系。成功的共生将建立在可预测的系统设计和利用这些新的互动形式来深化我们对自身认知的基础上。

综上所述，这场专题研讨会的五位讲者分别从病毒与人类、黏膜上皮与细菌、分子毒理学与异物、主体间性与人类交流、以及人类与机器人之间的相互预测性等角度，探讨了整体健康框架下的共生关系。他们强调，这些生物、技术和社会系统的深刻联系，使得整体健康不仅仅是一个公共卫生口号，而是一个能够连接分子、生物体、环境和科技维度的统一框架。未来的整体健康研究将依赖于整合传统实验策略与先进的多组学分析，结合认知科学、人工智能和机器人技术，以实现更有效的疾病预防、可持续资源利用和伦理上的人类与其他生物体及人工系统的共存。这种跨学科的融合不仅有助于应对地球上的健康挑战，还可能扩展到外太空，为未来的生命探索提供新的视角。