非洲血统特异性变异IKKβE502K赋予高狼疮风险的遗传学发现

《Nature Genetics》：African-ancestry-specific variant IKKβ p.Glu502Lys confers high lupus risk

本研究针对非洲血统人群狼疮疾病负担重但遗传研究不足的现状，通过对27,820名非洲血序美国人群进行全基因组测序，发现IKBKB基因罕见错义变异IKKβE502K与皮肤红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）风险显著相关（OR分别达5.4和3.3）。该变异在"All of Us"和百万老兵计划中成功复制，可解释10.4%的CLE和6.4%的SLE病例，首次揭示非洲血统人群特异性遗传因素对狼疮发病率的显著贡献，凸显了多样性人群纳入遗传研究的重要性。

　　

在自身免疫疾病研究领域，红斑狼疮一直是个令人困惑的谜题。这种疾病在不同人群中的分布呈现显著差异——特别是非洲血统人群，他们不仅患病风险显著高于欧洲血统人群，而且疾病表现更为严重。更令人深思的是，尽管非洲血统人群承担着最重的疾病负担，但他们却在遗传学研究中被严重低估。目前基因组关联研究（GWAS）目录中记录的33项SLE研究中，仅有一项包含了非洲血序人群。这种研究不平衡状况严重限制了我们对该疾病遗传基础全面理解的可能性。

为了解决这一科学空白，由Gudny Ella Thorlacius和Kari Stefansson领导的研究团队开展了一项开创性工作，他们对27,820名基因推断为非洲血序的美国人进行了全基因组测序分析。这项研究最近发表在《Nature Genetics》杂志上，揭示了非洲血序特异性遗传变异与狼疮风险之间的重要关联。

研究人员主要利用了多样性血统队列（DAC）的资源，该队列包含来自范德比尔特大学医学中心医疗系统的患者数据。通过全基因组测序（WGS）技术，他们分析了3.4亿个序列变异，重点关注了211名CLE患者和574名SLE患者与25,360名对照之间的遗传差异。

研究发现了一个位于IKBKB基因上的罕见错义变异rs115698972（G>A），该变异导致IKKβ蛋白第502位谷氨酸被赖氨酸取代（IKKβ^E502K）。这一变异几乎只存在于非洲血序人群中（MAF=1.05%），而在欧洲血序人群中频率极低（MAF=0.0005%）。在发现队列中，该变异与CLE的风险比（OR）为5.4，与SLE的OR为3.3，显示出极强的疾病关联性。

为了验证这一发现，研究团队在两个独立的大型队列中进行了复制研究——"All of Us"研究计划和VA百万老兵计划（MVP）。Meta分析结果显示，IKKβ^E502K与CLE的合并OR为3.8，与SLE的合并OR为3.2，关联性达到基因组水平显著性（P值分别为5.3×10^-20和1.0×10^-19）。

进一步分析显示，IKKβ^E502K携带者不仅患病风险更高，而且临床表现也有显著差异。携带者的平均诊断年龄比非携带者早6.9年（32.5岁 vs 39.4岁），且在儿童期（<18岁）被诊断的比例是非携带者的2.5倍。男性携带者的早发现象尤为明显，所有4名男性携带者均在16-23岁之间被诊断。

疾病严重程度分析揭示了更多细节。与非携带者相比，IKKβ^E502K携带者更易出现皮肤表现（OR=2.3）、肾小球疾病（OR=2.3）和尿液蛋白增加。血液学指标显示携带者的白细胞、淋巴细胞和网织红细胞计数较低，表明更严重的血液学表现。

从分子机制角度看，IKKβ是IKK复合物的关键组成部分，该复合物在核因子κB（NF-κB）信号通路中起核心作用。当经典NF-κB通路被激活时，IKK复合物磷酸化抑制性IκB蛋白，导致其泛素化和蛋白酶体降解，从而使NF-κB转录因子能够易位到细胞核并激活靶基因表达。

IKKβ^E502K位于蛋白质的支架二聚化结构域（SDD），该区域不直接参与激酶活性，但与NEMO结合端相邻。此前研究曾报道IKK激酶结构域变异与严重联合免疫缺陷病（SCID）相关，而SDD结构域变异的功能效应较难预测。有趣的是，与东亚人群中发现的保护性变异IKKβ^R526Q（OR=0.82）形成对比，IKKβ^E502K显示出风险效应。

人群遗传学分析表明，IKKβ^E502K在非洲血序人群中频率最高，特别是在西非和中非出生的人群中频率达1.7%。该变异可解释非洲与欧洲血序人群间SLE发病率差异的6.4%和CLE发病率差异的11.0%，凸显其在人群疾病负担中的重要作用。

技术方法上，本研究主要采用全基因组测序（WGS）对DAC队列进行基因分型，使用逻辑回归模型进行关联分析，并针对性别、年龄和测序批次进行校正。群体结构使用前7个主成分进行控制。复制分析采用"All of Us"研究计划的WGS数据和VA MVP的基因型插补数据，通过固定效应逆方差法进行Meta分析。

主要研究结果

变异发现与验证

通过全基因组关联分析，研究发现IKBKB基因上的错义变异IKKβ^E502K与CLE和SLE风险显著相关。在发现队列中，该变异与CLE的OR为5.4，与SLE的OR为3.3。在两个独立大型队列中成功复制后，Meta分析显示其与CLE的OR为3.8，与SLE的OR为3.2。

临床特征分析

IKKβ^E502K携带者表现出更早的疾病发病年龄和更严重的临床表现，包括更高的皮肤受累、肾脏疾病和血液学异常发生率。男性携带者尤其表现出明显的早发现象。

分子机制探索

该变异位于IKKβ蛋白的支架二聚化结构域，可能通过影响NF-κB信号通路功能而参与疾病发病机制。与东亚人群中的保护性变异IKKβ^R526Q形成有趣对比。

人群遗传学贡献

IKKβ^E502K是非洲血序特异性变异，可解释相当比例的族群间发病率差异，强调了其在公共卫生方面的重要意义。

结论与讨论

这项研究首次明确了非洲血序特异性变异IKKβ^E502K在狼疮发病中的关键作用。该变异不仅具有较大的效应值，而且能够解释相当比例的疾病病例和人群间发病率差异。研究结果强调了在遗传研究中纳入多样性人群的重要性，特别是那些疾病负担较重但研究不足的群体。

从临床角度看，这一发现有助于识别高风险个体，并可能为未来 targeted 治疗策略提供新靶点。从更广泛的科学意义而言，该研究展示了群体特异性变异在复杂疾病中的重要作用，挑战了以往主要基于欧洲血序人群的遗传学发现普遍适用的假设。

研究的成功得益于大规模多样性队列的建立和高通量测序技术的应用，为未来类似研究提供了范本。随着更多多样性人群被纳入遗传学研究，我们有望发现更多具有较大效应值的群体特异性变异，从而更全面地理解复杂疾病的遗传架构。

这项研究不仅增进了我们对狼疮遗传基础的理解，也为精准医学在多样性人群中的应用奠定了基础。它提醒科学界，只有通过包容性和多样性的研究策略，才能真正揭示人类疾病的完整遗传图谱，最终实现对所有人群的健康公平促进。