血栓素调节蛋白-1（Thrombospondin-1）与CD47之间的信号传导在癌症中T细胞耗竭的发生过程中起着重要作用

《Nature Immunology》：Thrombospondin-1–CD47 signaling contributes to the development of T cell exhaustion in cancer

T细胞耗竭是癌症免疫治疗的主要障碍，CD47与TSP-1的相互作用通过激活钙调蛋白-NFAT信号通路促进TOX表达和抑制性受体上调，阻断该轴可防止T细胞耗竭并增强疗效。

　　

摘要

T细胞耗竭是有效癌症免疫治疗的主要障碍。尽管免疫检查点阻断可以重新激活耗竭的T细胞，但并非所有患者都能获得长期疗效，部分原因在于这些T细胞具有顽固性（即难以被重新激活）。除了持续的抗原刺激外，导致T细胞耗竭的其他环境因素尚未得到充分研究。在本研究中，我们发现人类和小鼠肿瘤中浸润肿瘤的耗竭CD8⁺ T细胞中CD47蛋白的表达上调。我们还发现细胞外基质蛋白血栓调节蛋白-1（TSP-1）在促进T细胞耗竭过程中起着新的作用：TSP-1与T细胞表面的CD47结合后，会激活钙调神经磷酸酶（calcineurin）-NFAT信号通路，导致TOX蛋白的表达上调以及抑制性受体的表达增加，从而削弱T细胞的效应功能。重要的是，阻断TSP-1与CD47之间的相互作用可以防止T细胞耗竭并增强对肿瘤的控制效果。我们的研究揭示了一条促进T细胞功能障碍的新途径，并表明针对TSP-1与CD47之间的相互作用可能是增强T细胞免疫力和提高免疫治疗效果的有效策略。