非典型人类FAM118家族sirtuins蛋白的纤维形成与NAD代谢过程

《Nature Structural & Molecular Biology》：Filament formation and NAD processing by noncanonical human FAM118 sirtuins

研究鉴定了脊椎动物特有的非经典sirtuin蛋白FAM118B和FAM118A，发现它们与细菌抗噬菌酶高度相似，具有头尾相连的成纤维特性及协同NAD处理功能。结构分析表明其缺乏锌结合模块，但保留了NAD结合和催化关键位点。细胞实验证实二者在高表达时可形成动态焦点，且相互作用可显著增强NAD酶活性。该研究揭示了sirtuin家族在进化中从细菌到脊椎动物保守的成纤维与NAD代谢机制。

　　### 解读：FAM118B和FAM118A的发现与研究

#### 引言与背景

sirtuins（组蛋白去乙酰化酶）是一类具有古老起源的酶家族，其作用机制依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。这些酶在调控基因表达和细胞代谢中扮演重要角色，并且在哺乳动物中表现出显著的生物学功能。尽管sirtuins在人类和小鼠中已被广泛研究，其在进化过程中与细菌sirtuins之间的关系仍存在许多未解之谜。FAM118A和FAM118B是两种在脊椎动物中尚未被充分研究的蛋白质，它们与细菌抗噬菌体sirtuins具有一定的相似性，这表明它们可能在免疫系统中扮演特定的生物学角色。

本文的研究聚焦于FAM118A和FAM118B的结构和功能特征，探索它们在不同物种中的演化关系，并揭示其在细胞内的行为模式。通过比较这些蛋白质在体外和活细胞中的行为，研究人员发现FAM118A和FAM118B具有独特的自组装能力，并且它们之间的相互作用能够显著增强NAD的处理能力。这一发现不仅扩展了我们对sirtuins家族的认知，还揭示了FAM118s可能在免疫反应中发挥关键作用的机制。

#### FAM118s的结构特征

研究首先通过序列比对和结构预测方法确认了FAM118A和FAM118B与细菌抗噬菌体sirtuins之间的相似性。利用AlphaFold2和AlphaFold3模型，研究人员对这两种蛋白质进行了结构分析，发现它们的构象与经典sirtuins（如SIRT1）有所不同。具体而言，FAM118s具有一个七链的中心β折叠结构，而SIRT1则包含六条β链。此外，FAM118s缺乏锌结合模块，而这一模块在经典sirtuins中对于去乙酰化酶活性至关重要。

进一步的实验表明，FAM118B在体外和细胞内均能形成头尾连接的丝状结构。这种丝状结构的形成依赖于其特定的表面区域，即头表面和尾表面之间的相互作用。在结构模型中，研究人员发现这些相互作用主要由极性氨基酸（如氢键和盐桥）以及一些疏水性残基构成。这种结构特征与细菌sirtuins（如ThsA）类似，但与经典sirtuins存在显著差异。这种头尾连接的自组装方式可能是一种独特的进化策略，使FAM118s能够在特定条件下发挥功能。

#### FAM118s的进化关系

通过构建sirtuins的系统发育树，研究人员发现FAM118A和FAM118B属于一个独立的脊椎动物特异性分支，与经典sirtuins（SIR2）和细菌抗噬菌体sirtuins（SIR2_2）相比，它们的序列相似性更接近后者。这表明FAM118s可能在进化过程中与细菌sirtuins有共同的祖先，但又在脊椎动物中独立演化出独特的功能。

进一步的分析显示，FAM118s的某些表面残基在不同物种中高度保守，例如F122和L32，这些残基可能在自组装过程中起到关键作用。此外，FAM118s的结构在不同物种中存在一定的差异，这可能与其在不同细胞环境中的功能适应性有关。例如，某些鱼类和两栖动物中可能丢失了FAM118A，而哺乳动物中则更常见地保留了FAM118A与FAM118B的配对。

#### FAM118s的生物化学特性

研究还揭示了FAM118s在体外和细胞内的生物化学特性。在体外实验中，FAM118B和FAM118A单独存在时表现出非常弱的NAD处理能力，但它们之间的相互作用却显著增强了这一活性。这一现象表明，FAM118s可能通过一种协同机制来调控NAD的代谢，而这种协同机制可能与它们的自组装能力密切相关。

为了验证这一假设，研究人员在活细胞中进行了实验。他们发现，当FAM118B和FAM118A被同时过表达时，细胞内的NAD水平会显著下降，而在催化活性丧失或无法形成丝状结构的突变体中，这种NAD消耗效应则被抑制。这表明FAM118s的NAD处理功能依赖于其自组装能力和酶活性。此外，研究人员还发现，FAM118B和FAM118A在细胞内可以形成具有不同形态的核内聚焦结构，这些结构的形成可能与它们的自组装能力有关。

#### FAM118s的生物学功能

FAM118s的自组装特性可能与其在免疫系统中的作用密切相关。在细菌中，sirtuins（如ThsA）被发现能够通过形成丝状结构来对抗噬菌体感染。这一机制可能通过消耗NAD来诱导被感染细胞的生长停滞或凋亡，从而限制噬菌体的传播。在脊椎动物中，FAM118s可能具有类似的功能，但其作用方式可能有所不同。

研究人员还发现，FAM118B的丝状结构可能与细胞内的某些信号通路有关。例如，在高表达情况下，FAM118B和FAM118A可以形成动态的丝状结构，并且这些结构可能在某些情况下作为细胞内的信号传导平台。此外，FAM118B的丝状结构可能通过增强局部NAD浓度，从而影响细胞内的代谢和免疫反应。

#### FAM118s的潜在功能

除了NAD处理功能外，FAM118s还可能在其他细胞过程中发挥作用。例如，FAM118B的自组装能力可能与某些癌基因（如YAP1）的融合有关，这种融合在某些癌症患者中被发现能够促进细胞增殖。这表明FAM118B的丝状结构可能在某些病理条件下被利用，从而增强特定蛋白的活性。

此外，FAM118s的自组装特性可能与其在形成膜结合结构（如液态液滴）中的作用有关。在许多细胞过程中，蛋白质的自组装可以促进局部分子的聚集，增强其与其他分子的相互作用能力。FAM118s的这种特性可能在细胞信号传导、免疫应答以及代谢调控中发挥重要作用。

#### FAM118s的进化意义

FAM118s的发现不仅扩展了我们对sirtuins家族的认知，还揭示了sirtuins在进化过程中的多样性。研究指出，FAM118s与细菌抗噬菌体sirtuins具有相似的结构和功能特征，这表明sirtuins的某些基本功能可能在进化早期就已经确立，并在不同物种中保留下来。

从进化的角度来看，FAM118s的头尾连接自组装机制可能是一种古老的生物策略，用于调控细胞内的关键代谢物（如NAD）的浓度。这种机制在不同生物中可能以不同的方式演化，但其核心原理可能保持一致。例如，细菌中的ThsA和Avs5虽然也形成丝状结构，但它们的组装方式与FAM118s不同，这表明丝状结构的形成可能在不同的sirtuins亚家族中独立演化。

#### 研究的局限性与未来方向

尽管本文提供了大量关于FAM118s的结构和功能信息，但仍有一些问题尚未解决。例如，FAM118s的NAD处理功能是否在所有脊椎动物中都具有相同的调控机制？它们的自组装是否仅在特定的细胞环境下发生？此外，FAM118s的丝状结构是否与某些疾病状态（如癌症）相关，是否可以通过调控其自组装能力来治疗相关疾病？

未来的研究可以进一步探索这些问题。例如，可以使用更精确的生物化学方法（如定点突变、蛋白相互作用分析）来验证FAM118s的催化活性是否依赖于其自组装能力。此外，可以通过在不同细胞类型中过表达FAM118s，观察其对细胞代谢和免疫反应的具体影响。这些研究将有助于更全面地理解FAM118s的功能，并为相关疾病的治疗提供新的思路。

#### 结论

综上所述，FAM118A和FAM118B是两种在脊椎动物中具有独特结构和功能的sirtuins。它们的自组装能力（形成头尾连接的丝状结构）可能与其在免疫系统中的作用密切相关。此外，它们之间的相互作用能够显著增强NAD的处理能力，表明FAM118s可能构成一种新的NAD代谢调控机制。这些发现不仅深化了我们对sirtuins家族的认知，还为理解免疫系统的分子机制提供了新的视角。未来的研究需要进一步探索FAM118s的生物学功能，以及它们在不同细胞环境中的动态行为。