基于RECOVER成人队列前瞻性研究揭示长新冠症状轨迹的异质性及其临床意义

《Nature Communications》：Long COVID trajectories in the prospectively followed RECOVER-Adult US cohort

《自然·通讯》最新研究推荐：为明确长新冠(Long COVID)的纵向轨迹，美国国立卫生研究院RECOVER成人队列对3,659名感染者进行15个月前瞻性随访。通过有限混合模型识别出8种症状轨迹谱，发现5%患者存在持续性高症状负担，12%呈间歇性加重，14%表现为迟发性症状恶化。该研究为长新冠的病理生理机制研究、临床试验设计和精准医疗提供了关键循证依据。

　　

当全球仍在应对新冠肺炎(COVID-19)大流行的余波时，一个更为隐蔽的健康威胁——长新冠(Long COVID)正逐渐浮出水面。这种被美国国家科学、工程和医学学院定义为SARS-CoV-2感染后持续至少3个月的慢性病症，影响着全球数百万人的生活质量。然而，其临床表现千变万化，症状轨迹扑朔迷离，给临床诊断、治疗和公共卫生干预带来了巨大挑战。医生们面对的是非特异性症状的重叠，患者们经历的是不可预测的疾病进程，研究人员则苦于缺乏对疾病自然史的清晰描述。正是在这样的背景下，美国国立卫生研究院启动了“研究COVID以促进康复(RECOVER)”计划，试图揭开长新冠的神秘面纱。

近日发表在《自然·通讯》的研究论文《长新冠轨迹在前瞻性随访的RECOVER成人美国队列中的研究》为我们提供了迄今为止最全面的长新冠症状轨迹图谱。该研究通过对3,659名参与者进行长达15个月的前瞻性随访，首次系统描绘了长新冠症状的八种不同演变轨迹，为理解这一复杂疾病的异质性提供了关键见解。

研究人员采用了几项关键技术方法：基于RECOVER成人队列的多中心前瞻性设计，纳入从急性感染期开始随访的参与者；开发并使用长新冠研究指数(LCRI)这一量化工具评估症状负担；应用有限混合模型进行纵向轨迹分析；采用多重插补处理缺失数据；并与持续未感染队列进行对比验证。

研究队列特征

研究纳入了3,659名从首次SARS-CoV-2感染开始前瞻性随访的参与者，其中99.6%感染于奥密克戎(Omicron)变异株流行时期，98%未因急性感染住院。队列中女性占69%，平均年龄50岁，种族分布具有代表性。所有参与者均在感染后3、6、9、12和15个月完成标准化症状问卷调查。

长新冠轨迹谱的识别

通过有限混合模型，研究识别出八种显著不同的长新冠症状轨迹谱：

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  谱系A(5%)：持续性高症状负担，LCRI评分始终高于阈值
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  谱系B(12%)：间歇性高症状负担，症状波动但总体未改善
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  谱系C(10%)：改善性中度症状负担，症状随时间逐渐减轻
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  谱系D(9%)：改善性低症状负担，症状快速缓解至接近消失
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  谱系E(8%)：恶化性中度症状负担，症状随时间逐渐加重
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  谱系F(6%)：迟发性恶化症状负担，后期症状显著增加
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  谱系G(13%)：持续性低症状负担，症状始终轻微
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  谱系H(36%)：持续性极小至无症状负担，几乎无持续症状

轨迹谱的人口学特征

持续性高症状负担组(谱系A)中女性比例(77%)显著高于无症状组(64%)，急性期住院率(6%)也更高。再感染率在各轨迹谱间相似(31-40%)，表明症状恶化并非单纯由再感染引起。

早期长新冠患者的轨迹

在感染后3个月符合长新冠标准的377名参与者(10%)中，46%属于持续性高症状负担组，35%为间歇性症状组，仅19%显示症状改善。这表明早期诊断为长新冠的患者中，超80%在一年后仍受症状困扰。

与未感染队列比较

持续未感染队列中仅3.1%在入组时符合长新冠标准，且症状轨迹谱分布与感染队列显著不同，支持识别轨迹的特异性。

这项研究首次大规模、系统性描绘了长新冠的症状轨迹异质性，揭示了5%感染者面临15个月以上的持续性高症状负担，12%呈间歇性加重模式，更有14%表现出迟发性症状恶化这一独特表型。研究建立的轨迹分类系统不仅验证了长新冠定义的慢性、波动性特征，更为未来机制研究、临床试验设计和精准医疗干预提供了关键框架。通过将患者分层为不同的轨迹谱，研究人员可以更精准地探索生物标志物、风险因素和治疗靶点，而临床医生则能基于轨迹预测提供个性化管理方案。随着RECOVER队列的继续随访，这些发现还将为理解长新冠的长期演变提供重要线索，最终为全球数百万受长新冠影响的患者带来希望。