伴侣蛋白介导的自噬的激活通过促进野生型IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）的降解来抑制胶质母细胞瘤的生长

《Autophagy》：Activation of chaperone-mediated autophagy suppresses glioblastoma by promoting wild-type IDH1/isocitrate dehydrogenase 1 degradation

胶质母细胞瘤中CMA调控IDH1表达促进肿瘤进展，抑制CMA导致IDH1积累，代谢重编程激活CCND1并破坏RB1细胞周期检查点，加速G1-S期转换。临床标本显示CMA功能障碍与IDH1过表达相关，激活剂CA77.1、paxalisib、二甲双胍可抑制IDH1和CCND1表达，抑制肿瘤生长。CMA-IDH1-CCND1通路驱动IDH1野生型胶质母细胞瘤进展，为靶向治疗提供新策略。

　　

摘要

胶质母细胞瘤是原发性脑恶性肿瘤中最具侵袭性的类型，其特征为IDH（异柠檬酸脱氢酶）处于野生型状态。IDH1的表达上调与不良预后相关，然而调控胶质母细胞瘤中IDH1表达的机制目前尚不明确。在本研究中，我们发现伴侣蛋白介导的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA）是影响胶质母细胞瘤进展的关键因素。研究发现，野生型IDH1含有一个保守的CMA结合位点，并能直接与CMA伴侣蛋白HSPA8/HSC70（热休克蛋白家族A成员8）相互作用。实验表明，通过遗传或药物手段抑制CMA会导致IDH1的积累，进而增加α-酮戊二酸（α-KG）的生成。这种代谢变化会上调CCND1（周期蛋白D1）的表达，破坏RB1（RB转录抑制因子1）介导的细胞周期检查点，加速G1-S期的转换，从而促进肿瘤生长。对临床胶质瘤样本的分析显示，CMA功能紊乱与IDH1过表达普遍存在。这种现象在体外和体内的胶质母细胞瘤模型中，经过长期替莫唑胺治疗后进一步加剧。值得注意的是，包括RARA（视黄酸受体α）拮抗剂CA77.1、I类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂paxalisib以及二甲双胍在内的CMA激活化合物，能够有效降低IDH1和CCND1的水平，并抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。综上所述，CMA-IDH1-CCND1调控级联的紊乱是驱动IDH1野生型胶质母细胞瘤进展的关键机制，这为将CMA激活剂重新用于治疗此类肿瘤提供了理论依据。