线粒体NAD+介导的线粒体自噬可以减轻细胞质中线粒体DNA对I型干扰素的反应

《Autophagy》：Mitochondrial NAD+-mediated mitophagy alleviates type I interferon response to the cytosolic mitochondrial dna

线粒体NAD+缺乏导致mitophagy功能障碍和炎症，机制涉及SLC25A51转运体缺陷、BNIP3介导的mitophagy受阻、SIRT3去乙酰化FOXO3异常及mtDNA释放激活CGAS-STING通路。揭示NAD+与mitophagy及mtDNA炎症的新关联，为治疗提供靶点。

　　

摘要

线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）在能量代谢中起着核心作用，但其在线粒体自噬和先天免疫中的作用及机制仍不甚清楚。在本研究中，我们发现线粒体NAD⁺的缺乏会导致线粒体自噬功能障碍和炎症。研究发现，由于线粒体NAD⁺转运蛋白SLC25A51的缺陷，线粒体NAD⁺的水平下降会损害BNIP3介导的线粒体自噬过程。线粒体NAD⁺的减少会抑制SIRT3对FOXO3的去乙酰化作用，从而导致BNIP3的转录下调，进而影响MAP1LC3B/LC3B的招募。值得注意的是，在氧化应激条件下，线粒体NAD⁺的缺乏会促使线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中，通过激活CGAS-STING1信号通路加剧细胞对游离胞质mtDNA的I型干扰素反应。通过细胞系的遗传操作，我们的研究揭示了线粒体NAD⁺、线粒体自噬和mtDNA诱导的炎症之间的新型机制联系，表明线粒体NAD⁺可能是缓解由游离胞质mtDNA引发的无菌性炎症的潜在治疗靶点。因此，这项研究为线粒体稳态、炎症和先天免疫之间的相互作用提供了新的见解。