综述：驱动癌症：内吞受体信号传导中的马达蛋白和适配蛋白失调

《Current Opinion in Cell Biology》：Driving cancer: Motor and adaptor protein dysregulation in endocytic receptor signalling

受体酪氨酸激酶等表面受体通过内吞作用调控下游信号传导，癌症中异常的内吞和运输导致持续信号通路激活。动力蛋白（如DYNLT3）及kinesin家族（如KIF18A/B、KIF3C）的表达失调与细胞增殖、迁移及耐药相关，其机制涉及微管后修饰（如去酪氨酸化、聚谷氨酰胺化）及微管相关蛋白（如MAP4）对动力蛋白结合的调控。适配蛋白（Hook1/3、RILP、Rab11FIP3）通过介导受体（如EGFR、PD-L1）的转运至回收或降解途径，影响肿瘤微环境及免疫逃逸。靶向动力蛋白-适配蛋白-受体相互作用网络可能为癌症治疗提供新策略。

　　在癌症的发展过程中，细胞表面受体的调控机制显得尤为重要。这些受体，尤其是酪氨酸激酶受体（Receptor Tyrosine Kinases, RTKs），通常通过内吞作用（endocytosis）进行动态管理，从而影响其下游信号的持续时间和空间分布。内吞作用不仅决定了受体在细胞内的命运，还影响了其在细胞膜上的定位、信号传递效率以及最终的降解过程。然而，在癌症中，这些调控机制往往被破坏，导致受体的异常内化和运输，从而引发持续的信号传导或错误的信号导向，促进细胞的无限制增殖和生存。这种异常信号传导机制在癌症的侵袭性和转移性中起着关键作用，因此，深入理解内吞作用及相关分子机制对于癌症治疗具有重要意义。

在细胞内的运输过程中，驱动蛋白（motor proteins）及其货物适配器（cargo adaptors）起到了至关重要的作用。驱动蛋白是一类依赖微管（microtubules）进行运动的分子机器，能够将不同的货物从细胞中心运输到细胞边缘，或从细胞边缘运输到细胞中心。其中，细胞质驱动蛋白1（cytoplasmic dynein 1，简称dynein）和多种类型的驱动蛋白（如kinesin-1、kinesin-2和kinesin-3）是研究最为广泛的。这些驱动蛋白不仅参与细胞分裂，还在细胞迁移、信号传导和组织形态维持中发挥重要作用。在癌症中，驱动蛋白的表达水平往往发生变化，这可能与肿瘤的进展、耐药性以及转移能力密切相关。例如，某些研究发现，乳腺癌患者的高表达水平的dynein及其调节因子dynactin与较差的生存率相关。此外，MDA-MB-231细胞在生物仿生胶原网格上的迁移依赖于dynein的活性，而当kinesin-1活性上调时，这种活性会被抑制。这一发现表明，驱动蛋白的异常表达可能在癌症的侵袭性和迁移性中起到关键作用。

驱动蛋白的表达变化不仅限于其自身的调控，还受到细胞内微管后修饰（post-translational modifications, PTMs）的影响。微管的PTMs，如去酪氨酸化（detyrosination）和聚谷氨酰化（polyglutamylation），能够改变驱动蛋白与微管的结合能力，进而影响其运动效率和方向。例如，在肺癌和乳腺癌中，微管的这些修饰被发现与驱动蛋白KIF3C的结合增强有关，从而促进表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的回收，使得其信号持续时间延长。同样，在三阴性乳腺癌中，驱动蛋白KIF2C的表达增加与对紫杉醇（paclitaxel）的耐药性相关，而紫杉醇的作用机制是通过稳定微管来阻止细胞分裂。研究发现，KIF2C能够继续降解被聚谷氨酰化的微管，即使在紫杉醇存在的情况下，从而导致细胞分裂的恢复和有丝分裂的完成，从而抵消紫杉类药物的治疗效果。这表明，微管的PTMs可能在驱动蛋白的功能调控中起着关键作用，而这些调控机制的异常可能与癌症的耐药性和进展密切相关。

除了驱动蛋白本身的表达变化，微管相关蛋白（microtubule-associated proteins, MAPs）也在调控驱动蛋白与微管的结合能力方面发挥重要作用。MAPs不仅调节微管的动态稳定性，还可能通过与驱动蛋白竞争结合位点来影响其运动效率。例如，MAP4是一种与tau蛋白相关的MAP，其磷酸化水平在缺乏GSK3β激酶的条件下被发现增强。这种增强的磷酸化导致MAP4与微管的结合减少，而与货物-驱动蛋白复合物的结合增加，从而使得细胞器在微管的负端聚集。这种现象在A549肺癌细胞中被观察到，表明MAPs的异常表达可能与细胞器的异常定位有关。因此，微管相关蛋白的调控可能成为癌症治疗中的一个新靶点。

在癌症的背景下，驱动蛋白适配器（motor adaptors）在调控受体信号传导中的作用也逐渐受到关注。驱动蛋白适配器是一类能够介导受体与驱动蛋白之间的特异性相互作用的分子，它们通常包含卷曲螺旋结构域（coiled-coil domains），这有助于适配器与驱动蛋白的结合，同时可能还与其他蛋白相互作用结构域结合，以实现与受体或相关辅助蛋白的相互作用。许多驱动蛋白适配器还能够激活驱动蛋白，从而促进受体的运输，有些甚至可以同时与驱动蛋白和kinesin结合，以实现受体货物的双向运输。例如，Hook1、Hook3、RILP和Rab11FIP3是几种重要的驱动蛋白适配器，它们在内吞作用和受体信号传导中起着关键作用。最近的数据显示，这些适配器的表达水平在癌症中常常发生改变，这可能影响生长因子受体信号传导或免疫细胞的杀伤能力。因此，理解驱动蛋白适配器如何调控受体的运输和信号传导，对于开发新的癌症治疗方法具有重要意义。

以EGFR为例，其在癌症中的异常运输机制为研究细胞表面受体调控提供了重要的案例。EGFR是一种在多种癌症中高度表达的生长因子受体，其信号传导过程受到复杂的调控机制影响。在某些癌症类型中，EGFR的回收途径被发现与肿瘤的进展和治疗耐药性密切相关。例如，在乳腺癌中，Rab11介导的EGFR回收被发现是导致异常信号传导的关键因素，而这种异常信号传导可能促进细胞的增殖和迁移。此外，在胃癌中，VPS35的表达水平与患者的生存率相关，而VPS35是retromer回收复合物的核心成分，能够直接促进EGFR从早期内吞体的回收，从而增强ERK的激活并促进细胞增殖。这些发现表明，EGFR的回收机制在不同癌症类型中可能具有不同的调控路径，因此，对这些机制的深入研究有助于开发针对性的治疗方法。

除了Rab11介导的回收途径，其他回收机制，如retromer、retriever等，也可能在EGFR信号传导中发挥作用。例如，在肝细胞癌中，TBC1D31的表达增加被发现与EGFR的回收有关，而TBC1D31通过增加Rab22A的GTP水解能力，减少Rab22A介导的EGFR向溶酶体的运输，从而促进EGFR的回收。这种回收导致ERK和AKT的超激活，进而促进对受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。因此，EGFR的回收机制可能在多种癌症中发挥重要作用，而针对这些机制的调控可能成为治疗的新策略。

此外，EGFR的信号传导还受到其表面修饰的影响。例如，唾液酸化（sialylation）能够将EGFR从降解途径引导至回收途径，从而延长其在细胞膜上的信号传导时间，促进细胞的侵袭性表型。这表明，受体的表面修饰可能影响其与驱动蛋白或适配器的相互作用，进而调控其运输和信号传导。因此，研究这些修饰如何影响受体的运输和功能，可能为开发新的治疗方法提供重要线索。

总的来说，细胞表面受体的调控机制在癌症中显得尤为复杂。驱动蛋白及其适配器在调控受体的内吞、回收和降解过程中起着关键作用，而这些调控机制的异常可能与肿瘤的进展、耐药性和转移能力密切相关。此外，微管的PTMs和MAPs在影响驱动蛋白与微管的结合能力方面也发挥重要作用。因此，理解这些调控机制如何影响受体的运输和信号传导，对于开发针对性的治疗方法具有重要意义。未来的研究应更加关注这些分子机制的具体细节，以及它们在不同癌症类型中的作用差异，从而为癌症治疗提供新的思路和策略。