Sig27通过评估肿瘤的免疫抑制特性来区分前列腺癌的复发类型

《Endocrinology and Metabolism Clinics of North America》：Sig27 stratifies prostate cancer recurrence by assessing the immunosuppressive properties of tumors

前列腺癌复发预测：Sig27及衍生面板Sig27IMG基于免疫抑制特征（TAMs/内皮细胞）与多组学验证，显示与Oncotype DX相当的性能，并跨17种癌种证实其预后分层作用。

　　前列腺癌（Prostate Cancer, PC）作为一种严重影响男性健康的疾病，仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。其复发性不仅显著增加了患者的治疗难度，还与较差的预后密切相关。尽管目前已有多种生物标志物用于评估前列腺癌的复发风险，如Oncotype DX、Prolaris和Decipher等商业多基因检测系统，但这些工具在捕捉免疫逃逸等免疫相关特征方面仍有局限。因此，研究者们致力于探索新的生物标志物，以更全面地理解前列腺癌的免疫特性，并为临床治疗提供更精准的指导。

本研究中，研究人员开发了一个新的27基因面板——Sig27，并在多个不同的RNA测序数据集中进行了评估。Sig27在前列腺癌样本中的表达水平显著高于正常前列腺组织，并且在高分级Gleason肿瘤、淋巴结阳性肿瘤以及复发性肿瘤中表达进一步升高。这一结果表明，Sig27可能在前列腺癌的进展过程中扮演重要角色。为了验证这一假设，研究人员还构建了SigIC，这是一个由22个免疫检查点基因组成的面板。Sig27与SigIC之间的高度相关性，以及其与多个个体免疫检查点基因（如HAVCR2、CD96、TIGIT等）的关联，进一步支持了Sig27在免疫调节中的重要性。

在单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据中，Sig27的表达主要集中在与肿瘤相关的单核细胞/巨噬细胞（TAMs）和内皮细胞中。研究人员还识别出五个关键的Sig27基因——TFEC、FPR3、NOD2、LAMP3和MCTP1，并构建了一个由这五个基因组成的多基因免疫相关标志物（Sig27IMG）。Sig27IMG在多个癌症类型中表现出显著的免疫抑制特征，并且在前列腺癌中显示出较强的复发预测能力。特别是在26种癌症类型的scRNA-seq研究和17种癌症类型的bulk RNA-seq研究中，Sig27IMG的表达在TAMs、树突状细胞（DCs）和内皮细胞中显著富集，且能够有效区分高风险复发的患者群体。

Sig27和Sig27IMG的构建基于对多种癌症类型中免疫相关基因的系统分析。通过比较Sig27与现有生物标志物的表现，研究人员发现Sig27在预测前列腺癌复发方面与Oncotype DX具有相似的效能，而Sig27IMG则在免疫检查点相关性方面表现出更强的关联性。这一发现不仅加深了我们对前列腺癌免疫逃逸机制的理解，也为临床实践中基于免疫特征的风险分层提供了新的工具。

在研究过程中，研究人员采用了多种分析方法，包括多变量Cox比例风险模型（Cox PH regression）来计算风险评分，并利用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验等统计方法评估不同基因表达水平与患者预后之间的关系。此外，他们还利用R2平台、Metascape和CZ CELLxGENE Discovery等工具进行基因富集分析和数据可视化，以更全面地揭示Sig27和Sig27IMG的生物学功能及其在肿瘤微环境中的作用。

值得注意的是，尽管Sig27与多个免疫相关基因具有高度相关性，但研究人员还发现，与免疫相关的一些关键基因（如CAFs相关基因）对Sig27的预测能力贡献有限。这表明，Sig27的主要作用机制可能并不依赖于这些特定的细胞类型或信号通路，而是更广泛地涉及免疫抑制的多种特征。同时，Sig27IMG的构建也揭示了某些基因（如TFEC、FPR3、NOD2、LAMP3和MCTP1）在免疫逃逸过程中的关键作用。这些基因在TAMs和内皮细胞中的表达显著增强，并且与多个免疫检查点基因（如HAVCR2、CD96、TIGIT等）存在高度相关性。

Sig27IMG不仅在前列腺癌中表现出显著的免疫抑制特征，还在多种其他癌症类型中显示出类似的表达模式。这种跨癌症类型的普遍性表明，Sig27IMG可能是一个具有广泛临床应用价值的新型生物标志物。在某些癌症类型（如睾丸生殖细胞肿瘤）中，Sig27IMG的表达水平与不良预后之间存在极强的关联性，其ROC-AUC值接近0.9，表明其在预测患者生存状态方面具有较高的准确性。此外，在皮肤黑色素瘤等癌症中，Sig27IMG的高表达与免疫治疗抵抗有关，这进一步支持了其在免疫逃逸中的核心作用。

本研究还探讨了Sig27和Sig27IMG在前列腺癌免疫微环境中的具体机制。TAMs作为肿瘤微环境中重要的免疫调节细胞，其数量和功能对前列腺癌的进展和转移具有显著影响。研究人员发现，Sig27和Sig27IMG的表达与TAMs的丰度和活性密切相关，特别是在促进血管生成和免疫抑制方面。这为未来开发针对TAMs的免疫治疗策略提供了新的思路。例如，靶向CSF1R信号通路的药物（如Pexidartinib）可能对高Sig27和Sig27IMG评分的前列腺癌患者具有潜在的治疗价值。

尽管研究结果具有重要的临床意义，但本研究仍存在一定的局限性。首先，其数据主要来源于回顾性研究，缺乏前瞻性验证。其次，尽管Sig27和Sig27IMG在多个癌症类型中表现出免疫抑制特征，但其在不同患者群体中的适用性和有效性仍需进一步验证。此外，研究中涉及的基因表达数据可能受到样本来源和测序技术的影响，因此在不同实验室或临床环境中需要进行更多的标准化处理。

综上所述，Sig27和Sig27IMG的发现为前列腺癌的免疫特征研究提供了新的视角，并为临床风险评估和免疫治疗策略的制定提供了重要的参考依据。这些基因面板不仅能够有效预测前列腺癌的复发风险，还可能在多种癌症类型中具有广泛的应用前景。未来的研究需要进一步验证这些基因在不同人群和临床环境中的表现，并探索其在免疫治疗中的潜在作用。此外，结合其他免疫相关生物标志物和分子机制研究，有望为前列腺癌的精准治疗提供更加全面的理论基础和实践指导。