微塑料暴露会导致瘦型低密度脂蛋白受体缺陷小鼠出现性别特异性的动脉粥样硬化

《Environment International》：Microplastic exposure elicits sex-specific atherosclerosis development in lean low-density lipoprotein receptor-deficient mice

研究发现，低脂饮食的雄性LDLR?/?小鼠在接触环境相关剂量微塑料（10 mg/kg）后，动脉根部和颈总动脉分支的粥样硬化斑块面积分别增加63%和624%（p<0.05），而雌性小鼠未出现显著变化。单细胞RNA测序显示，微塑料暴露导致主动脉内皮细胞亚群比例改变，尤其是巨噬样内皮细胞（Cd36、Fabp4基因表达升高）。体外实验证实，微塑料可诱导小鼠原代内皮细胞和人类HMEC-1细胞中促动脉粥样硬化基因（如Il-6、Ikkβ）表达及ROS水平上升。性别差异可能与激素或遗传因素介导的内皮细胞功能障碍相关。

　　微塑料（MPs）作为一种新兴的环境污染物，近年来引起了广泛关注。它们不仅广泛存在于自然环境中，还被发现与人类健康问题密切相关。研究表明，MPs可以被检测到存在于人体动脉粥样硬化斑块中，并且与心血管疾病（CVD）和中风风险增加相关。然而，目前对于MPs对心血管系统具体影响的机制仍然不明确。因此，有必要通过动物模型进一步研究MPs在不同性别个体中的作用差异。

在本研究中，我们使用了低密度脂蛋白受体缺陷（LDLR??/??）小鼠模型，这种模型是研究动脉粥样硬化的常用工具。LDLR??/??小鼠在低脂、低胆固醇的饮食条件下，通常不会表现出肥胖或代谢紊乱，这使得它们成为研究MPs对动脉粥样硬化影响的理想对象。我们选择的MPs剂量为10 mg/kg体重，该剂量基于先前的动物研究和环境相关暴露水平。通过每天进行口服灌胃处理，持续9周后，我们观察到MPs对雄性LDLR??/??小鼠的动脉粥样硬化斑块面积有显著增加，而在雌性小鼠中则没有明显影响。

研究结果表明，MPs暴露并未改变雄性和雌性LDLR??/??小鼠的体重和脂肪含量，这表明其对动脉粥样硬化的影响可能与体重和脂肪积累无关。进一步的单细胞RNA测序分析揭示了MPs对动脉关键细胞类型的组成和功能的影响，特别是内皮细胞（ECs）。这种分析显示，MPs暴露增加了内皮细胞的比例，同时也改变了其转录组特征。在体外实验中，MPs处理导致了小鼠和人类内皮细胞中多个促动脉粥样硬化基因的表达增加，包括CD36和FABP4，这些基因与脂质运输和炎症反应密切相关。

此外，MPs暴露还引发了内皮细胞中活性氧（ROS）的增加，这与促动脉粥样硬化基因表达的升高相一致。这些发现提示，MPs可能通过影响内皮细胞的功能，从而促进动脉粥样硬化的发展。尽管MPs对雄性小鼠的动脉粥样硬化有显著促进作用，但对雌性小鼠则没有类似影响。这可能与性激素、性染色体或其他遗传和表观遗传因素有关，这些因素在心血管疾病中表现出明显的性别差异。

研究还指出，由于MPs在不同环境条件下的暴露剂量和时间可能影响其对动脉粥样硬化的作用，因此需要进一步探索不同剂量和暴露时间对MPs影响的剂量效应关系。此外，尽管本研究提供了重要的信息，但其研究周期相对较短，可能无法全面评估长期MPs暴露对动脉粥样硬化斑块复杂性和脆弱性的影响。因此，未来的研究应考虑更长时间的暴露以及不同剂量的比较，以更全面地理解MPs对心血管疾病风险的影响。

总之，本研究揭示了MPs对雄性LDLR??/??小鼠的动脉粥样硬化具有性别特异性的影响。这些发现不仅有助于理解MPs在人体内的潜在作用机制，也为评估其对心血管疾病风险的贡献提供了新的视角。未来的研究需要进一步探讨MPs暴露对不同性别个体的具体影响，以及其可能的分子机制，从而为预防和治疗与MPs相关的动脉粥样硬化提供科学依据。