N-乙酰半胱氨酸能够抑制微塑料和铬纳米颗粒引发的蛋白酶体通路激活以及肌肉损伤

《Environmental Pollution》：N-acetylcysteine suppresses proteasome pathway activation and muscular damage induced by microplastics and chromium nanoparticles

铬纳米颗粒与微塑料协同暴露引发肌肉氧化应激和炎症损伤，通过激活蛋白酶体通路（PSMD2上调）加剧细胞损伤。NAC可显著缓解毒性效应，抑制ROS和蛋白酶体活性，为污染相关肌病治疗提供新策略。

　　近年来，随着全球塑料污染的加剧，微塑料（MPs）已成为重要的环境污染物。每年，超过一百万名患者接受涉及铬合金植入物的骨科手术，这些植入物在长期存在于骨骼内部的过程中会释放铬纳米颗粒（Cr NPs）。这些纳米颗粒会迁移至周围肌肉组织，可能引发一系列不良影响。因此，研究Cr NPs与MPs共同暴露对肌肉系统的影响及其潜在机制具有重要意义。本研究旨在探讨这两种污染物对肌肉系统的联合毒性效应，以及其作用机制。

在临床样本分析中，研究人员发现，植入铬合金杆的患者体内存在Cr NPs和MPs的共同积累现象。这表明在实际环境中，这两种污染物可能同时影响人体。在体外实验中，C2C12细胞在暴露于Cr NPs、MPs或两者共同暴露的情况下，表现出升高的活性氧（ROS）水平和促炎性细胞因子的表达。特别是当两者共同暴露时，这种效应被显著增强，显示出协同作用。这表明，Cr NPs和MPs的联合暴露可能比单一暴露对肌肉细胞造成更大的损害。

在斑马鱼模型中，研究人员观察到，暴露于污染物后，斑马鱼出现脊柱畸形、运动能力下降以及肌肉组织的组织病理学损伤。这进一步证实了Cr NPs和MPs对肌肉系统的潜在危害。在机制研究方面，发现蛋白酶体通路的激活是Cr NPs和MPs共同暴露导致肌肉损伤的关键因素之一。通过实验观察到，PSMD2的表达水平显著上升，表明蛋白酶体通路的激活。值得注意的是，N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理能够减轻由Cr NPs和MPs共同暴露引起的肌肉损伤，降低ROS的积累，并抑制蛋白酶体的过度激活。这些发现为解决污染相关肌肉损伤提供了新的治疗思路。

研究发现，Cr NPs和MPs的联合暴露对肌肉细胞和斑马鱼肌肉组织均表现出显著的毒性效应。在体外实验中，Cr NPs和MPs单独或联合暴露均导致C2C12细胞活力下降，其中联合暴露的效应更为显著。此外，Myod1基因的表达在联合暴露条件下显著增加，这表明肌肉细胞的分化过程受到干扰。同时，ROS水平的升高和促炎细胞因子如IL-6和IL-1β的增加进一步证实了炎症损伤的发生。在斑马鱼模型中，观察到类似的效应，包括脊柱畸形、运动能力下降以及ROS水平的显著上升。通过透射电镜（TEM）和苏木精-伊红（H&E）染色，研究人员发现，联合暴露组的肌肉组织损伤更为严重，显示出更广泛的病理变化。

研究还发现，Cr NPs和MPs的共同暴露会激活蛋白酶体信号通路，特别是PSMD2基因的表达水平显著上升。这表明，蛋白酶体通路的异常激活可能是Cr NPs和MPs共同导致肌肉损伤的重要机制。在体内实验中，通过RNA测序分析，研究人员进一步确认了这一机制，并在C2C12细胞中验证了PSMD2的表达变化。同时，通过共聚焦显微镜观察到，PSMD2的表达在联合暴露条件下显著增强，这表明其在肌肉损伤过程中的关键作用。

NAC作为一种抗氧化剂和抗炎药物，被用于缓解Cr NPs和MPs共同暴露引起的肌肉损伤。实验结果显示，NAC能够显著降低PSMD2的表达水平，同时减少ROS的积累和促炎细胞因子的释放。这表明NAC通过抑制蛋白酶体通路的激活，从而减轻肌肉细胞的损伤和炎症反应。在斑马鱼模型中，NAC的干预也表现出类似的保护作用，包括降低脊柱畸形的发生率、改善运动能力以及减轻肌肉组织的损伤。这些结果表明，NAC可能是一种有效的治疗策略，用于应对由Cr NPs和MPs引起的肌肉损伤。

本研究的发现为环境污染物对肌肉系统的联合毒性提供了新的视角。通过揭示蛋白酶体通路在这一过程中的关键作用，研究为开发针对污染相关肌肉损伤的治疗策略提供了理论依据。此外，研究还建立了多模型研究框架，为未来研究其他污染物混合物的毒性效应提供了指导。然而，研究仍存在一些局限性，例如暴露时间较短，以及所选颗粒尺寸和浓度与实际环境中的差异。未来的研究将重点探讨更长时间暴露对肌肉组织的影响，并扩大样本量，以提高研究的代表性和准确性。

综上所述，本研究揭示了Cr NPs和MPs共同暴露对肌肉系统的潜在危害，以及其通过激活蛋白酶体通路引发的损伤机制。同时，NAC作为潜在的治疗手段，能够有效减轻这种损伤。研究结果不仅有助于理解环境污染物对肌肉系统的毒性效应，也为相关疾病的预防和治疗提供了新的思路。