综述：免疫检查点抑制剂在已有自身免疫性疾病患者中的安全性和有效性：一项系统评价

《Frontiers in Immunology》：Safety and effectiveness of immune checkpoint inhibitors in patients with preexisting autoimmune diseases: a systematic review

免疫检查点抑制剂在预存自身免疫疾病患者中的安全性和疗效：系统综述纳入17项研究883例患者，显示53.5%出现免疫相关不良反应（irAEs），包括34.3%的疾病复发和27.5%的新发irAEs，5例死亡（0.5%）。疗效差异大，客观缓解率（ORR）11%-50%，中位无进展生存期（mPFS）2.9-14.4月，中位总生存期（mOS）8.2-40.5月。抗CTLA-4治疗irAEs更严重，需个体化方案及多学科管理。

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中扮演着越来越重要的角色，特别是在提高免疫系统识别和攻击肿瘤细胞能力方面。然而，这类疗法也可能引发免疫相关不良事件（irAEs），尤其是在那些患有自身免疫性疾病（ADs）的患者中。自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击自身组织，导致慢性炎症和组织损伤的疾病。由于ICIs通过阻断免疫系统的抑制信号来增强抗肿瘤反应，因此可能干扰正常的免疫耐受机制，从而增加自身免疫疾病复发或恶化的风险。

尽管ICIs在许多癌症类型中展现出显著的疗效，但传统临床试验往往排除了患有自身免疫疾病的患者，因为这类人群在治疗过程中可能面临更高的不良反应发生率，同时自身免疫疾病的控制情况可能影响ICIs的治疗效果。随着ICIs在临床上的广泛应用，这种排除策略逐渐受到质疑，尤其是在自身免疫疾病患者中，治疗的潜在益处可能远超其风险。因此，近年来越来越多的研究开始关注ICIs在自身免疫疾病患者中的安全性和有效性，试图为这类患者提供更个性化的治疗方案。

在这一背景下，一项系统综述对2015年至2024年间发表的相关研究进行了总结。研究纳入了17项研究，共计883名患有自身免疫疾病的癌症患者，这些患者接受了抗CTLA-4或抗PD-1/PD-L1类ICIs治疗。分析结果显示，这些患者中约有53.5%经历了不同程度的irAEs，其中27.5%为新发的免疫相关不良事件（ND irAEs），34.3%为自身免疫疾病复发（flares）。值得注意的是，部分患者同时经历了这两种不良事件，但由于研究中缺乏明确的细分数据，无法准确计算重叠病例的具体比例。此外，有14.9%的患者因毒性反应而停药，其中包括5例致命性事件，占比0.5%。这些数据表明，尽管ICIs在自身免疫疾病患者中具有一定的疗效，但其安全风险同样不容忽视。

在这些研究中，最常见的自身免疫疾病包括银屑病（20.5%）、类风湿性关节炎（18%）和炎症性肠病（17.2%）。此外，甲状腺炎（13.7%）也是研究中提到的重要疾病之一。这些疾病在ICIs治疗过程中表现出不同的不良反应发生率和严重程度。例如，银屑病和类风湿性关节炎患者在治疗初期更容易出现自身免疫疾病复发，而炎症性肠病患者则可能面临更高的胃肠道不良反应风险。同时，不同类型的ICIs（如抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1）在不良反应的发生率和严重程度上也存在差异。抗CTLA-4药物（如伊匹木单抗）与更高的严重不良反应发生率相关，而抗PD-1/PD-L1药物（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）则显示出相对较低的严重不良事件发生率。然而，总体而言，两种类型的ICIs在不良反应发生率上并没有显著差异，这提示医生在选择治疗方案时应考虑患者的具体病情和免疫状态。

在疗效方面，研究显示，这些患者在接受ICIs治疗后仍能获得一定的临床获益。总体反应率（ORR）在不同研究中存在较大差异，范围从11%到50%不等。中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）也表现出显著的异质性，分别从2.9个月到14.4个月、8.2个月到40.5个月不等。值得注意的是，尽管疗效数据存在较大波动，但这些结果与未患有自身免疫疾病的患者群体相比并没有显示出明显的劣势。例如，在晚期黑色素瘤患者中，ICIs的总体反应率普遍高于30%，这与非AD人群的治疗效果相似。而在尿路上皮癌患者中，尽管总体反应率较低，但其生存期与非AD患者并无显著差异。这表明，即使在患有自身免疫疾病的患者中，ICIs仍然可能为部分患者带来显著的治疗效果，但需要更加谨慎的患者筛选和个体化治疗策略。

自身免疫疾病在ICIs治疗过程中引发的不良反应，通常表现为免疫系统对自身组织的攻击加剧，即所谓的“自身免疫疾病复发”（flares）。这些复发事件通常发生在治疗的早期阶段，尤其是在开始治疗后的前两个月内。这种时间模式与ICIs对T细胞的激活机制密切相关，因为这些药物通过阻断免疫检查点信号，促使T细胞更加活跃，从而可能对已经处于异常激活状态的自身免疫系统产生进一步刺激。然而，不同类型的自身免疫疾病在不良反应的发生时间和严重程度上存在差异。例如，银屑病和类风湿性关节炎患者更容易在治疗初期出现复发，而炎症性肠病患者的不良反应则更倾向于发生在治疗的中后期，且与胃肠道症状密切相关。

对于ICIs治疗中出现的不良反应，特别是新发的irAEs，大多数情况下都是轻度至中度的，且可以通过适当的治疗措施进行管理。常见的处理方式包括使用糖皮质激素（如泼尼松）来控制炎症反应，以及在必要时引入其他免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等）。值得注意的是，一些研究发现，接受免疫抑制治疗的患者在接受ICIs治疗时，其疗效可能受到影响。例如，Menzies等人的研究显示，使用免疫抑制剂的患者在ICIs治疗后的反应率显著低于未使用免疫抑制剂的患者（15% vs 44%）。然而，其他研究则未发现免疫抑制剂对ICIs疗效的显著影响，甚至有研究指出，免疫抑制剂的使用并不影响总体的治疗反应率。因此，关于免疫抑制剂是否会影响ICIs疗效的问题，目前仍存在争议，需要进一步的临床研究来明确。

除了免疫抑制剂的使用，研究还发现，某些生物标志物可能有助于预测ICIs治疗中的不良反应风险。例如，抗核抗体（ANA）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-Tg）在某些研究中显示出与irAEs发生率之间的潜在关联。一些研究发现，ANA阳性患者的irAEs发生率略高于ANA阴性患者，尤其是在高滴度ANA阳性的情况下，这种趋势更为明显。此外，甲状腺功能指标（如TSH水平）和anti-Tg抗体水平也被认为是预测自身免疫性甲状腺疾病风险的潜在生物标志物。然而，这些标志物的预测价值仍处于探索阶段，缺乏大规模的前瞻性验证。

在基因层面，一些研究指出，特定的基因突变可能与irAEs的发生有关。例如，Wells等人的研究发现，某些免疫调节相关基因（如CTLA4、PD1、JAK1、HLA）以及炎症介质相关基因（如TNF、IL6）的突变可能增加患者对免疫相关不良事件的易感性。值得注意的是，肿瘤突变负荷（TMB）单独并不具备预测价值，这提示我们应关注特定的基因改变，而非单纯的突变数量。这些发现为未来的个体化治疗策略提供了理论基础，但目前仍需在更大规模的患者群体中进行验证。

此外，肠道微生物群也被认为是预测和管理irAEs的一个潜在方向。Chaput等人的研究发现，某些特定的细菌种类（如脆弱拟杆菌）可能与肠炎风险增加相关，而肠道微生物多样性降低可能进一步加剧这一风险。这些研究结果已经被用于实验性治疗策略，如粪菌移植（FMT），以尝试缓解严重的irAEs。然而，由于肠道微生物群的个体差异较大，且受到抗生素、质子泵抑制剂（PPIs）等药物的干扰，其作为临床预测工具的可行性仍需进一步探讨。

在治疗策略方面，研究提出了一种分阶段的个性化管理方法，旨在平衡自身免疫疾病控制与ICIs疗效之间的关系。第一阶段被称为“轮换期”，在此期间，非选择性免疫抑制剂（如糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）可能被停用，并替换为更具选择性的免疫抑制剂（如托珠单抗、英夫利昔单抗、维多珠单抗等）。在这一阶段，医生会密切监测患者的免疫状态，确保自身免疫疾病处于稳定状态后再开始ICIs治疗。如果患者病情进展迅速，可能需要在使用选择性免疫抑制剂的同时开始ICIs治疗，以避免错过最佳治疗时机。第二阶段称为“维持期”，在此期间，ICIs与选择性免疫抑制剂的联合使用可能有助于减少严重不良反应的发生，同时保持治疗效果。然而，这一策略目前仍处于理论探讨阶段，缺乏大规模的前瞻性验证。

尽管上述研究提供了重要的信息，但本系统综述也指出了几个关键的局限性。首先，纳入的研究在癌症类型、自身免疫疾病种类和治疗方案方面存在较大的异质性。大多数研究为回顾性研究，缺乏前瞻性数据，这使得研究结果的可靠性受到一定影响。此外，由于研究样本量较小（超过一半的研究纳入的患者少于50人），研究结果的统计效力较低，难以得出具有普遍意义的结论。其次，关于irAEs和自身免疫疾病复发的定义和报告方法尚未统一，这可能导致测量偏差。最后，尽管一些生物标志物显示出潜在的预测价值，但它们的临床应用仍需经过前瞻性研究的验证。

综上所述，免疫检查点抑制剂在患有自身免疫疾病的癌症患者中展现出一定的疗效，但同时也伴随着较高的不良反应风险。因此，医生在选择治疗方案时应综合考虑患者的免疫状态、疾病控制情况以及治疗的潜在益处与风险。对于那些自身免疫疾病控制良好的患者，ICIs可能是一个可行的治疗选择，但需要密切的监测和及时的干预措施。未来的研究应更加注重前瞻性设计，以进一步明确ICIs在自身免疫疾病患者中的安全性和有效性，并探索更加精准的生物标志物和个体化治疗策略，从而为这一特殊人群提供更优化的治疗方案。