苯并吡喃衍生物可改善突触可塑性、增强探索行为，并缓解5×FAD小鼠的淀粉样蛋白沉积和星形胶质细胞增生

《Molecular Biology》：Benzopyran Derivative Improves Synaptic Plasticity, Exploration Interest and Alleviates Amyloidogenesis and Astrogliosis in 5×FAD Mice

阿尔茨海默病治疗候选物C20显示安全有效，其作为TRPC6激活剂可恢复突触可塑性，改善记忆并减少淀粉样斑块和星形胶质细胞增生，经毒性及致突变性测试证实安全性。

　　

摘要

目前阿尔茨海默病（AD）的治疗方法仅能缓解症状，无法阻止疾病进展，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。我们此前已经证明，选择性TRPC6正变构调节剂——苯并吡喃衍生物（C20）在纳米摩尔浓度下具有保护突触的作用，能够恢复5xFAD小鼠的突触可塑性，并增强海马体相关的记忆功能。在此研究中，我们进一步评估了C20的临床前疗效和安全性，重点关注其对慢性毒性、致突变性、淀粉样变性、星形胶质细胞增生、突触可塑性以及行为的影响，这些实验是在转基因AD模型中进行的。慢性毒性和急性毒性研究是在野生型雌性小鼠身上进行的。通过使用沙门氏菌Typhimurium和大肠杆菌菌株进行了Ames测试，以评估C20的致突变潜力。8个月大的5xFAD小鼠被用作AD模型。通过电生理记录方法研究了C20腹腔注射后5xFAD小鼠海马切片中的长时程增强现象。行为测试包括开放场测试。免疫组化分析用于量化海马体中的淀粉样斑块和星形胶质细胞增生。慢性毒性和急性毒性研究均未发现C20对小鼠体重或存活率产生显著不良影响，表明C20在测试剂量下具有良好的耐受性。Ames测试确认C20几乎不具有致突变性。行为测试显示，接受C20处理的小鼠在开放场测试中的探索行为增加。免疫组化分析显示淀粉样斑块和星形胶质细胞增生显著减少。我们的研究结果表明，C20是一种安全有效的AD治疗候选药物，具有恢复突触可塑性、改善认知功能以及减轻疾病病理特征的潜力。