综述：非人灵长类动物肠道原核生物与其他菌群的关联与相互作用

《Primates》：Associations and interactions between prokaryotes and other gut biota in non-human primates

本综述系统回顾了非人灵?类肠道细菌与其他菌群（古菌、原生动物、真菌、病毒、蠕虫）的互作研究。文章指出，尽管直接互作证据有限，但各组分间存在显著的多样性/丰度共变，并与宿主营养、免疫及健康密切相关。作者强调，理解这种多界互作对濒危灵长类的保护（如利用微生物作为健康生物标志物）至关重要，并呼吁未来研究采用更先进的非靶向宏基因组学（shotgun metagenomics）和现场功能性工具（如粪便钙卫蛋白检测）以揭示其功能机制。

　　

肠道是一个复杂的生态系统，居住着包括细菌、古菌、原生动物、真菌、病毒以及蠕虫在内的多种生物。长期以来，研究焦点集中在细菌上，但越来越多的证据表明，其他肠道生物组分在宿主健康中扮演着关键角色。这篇综述旨在系统梳理非人灵长类动物中，肠道细菌与其他生物组分之间的关联和相互作用，并探讨其对宿主健康及物种保护的意义。

细菌与原生动物

肠道原生动物种类繁多，既有致病菌，也有非致病菌。研究表明，其群落组成和多样性与细菌一样，受到生态环境（如栖息地类型、饮食多样性）的过滤影响。例如，黑猩猩（Pan troglodytes）在植物资源丰富的森林栖息地中，其肠道原生动物和细菌的多样性均较高。

一些具有致病潜力的原生动物，如Eimeria、Cryptosporidium、Plasmodium cynomolgi和Giardia spp.的感染，会对细菌群落产生不同影响，有时增加（如Eimeria感染鼠狐猴Microcebus rufus），有时降低细菌丰富度，后者往往导致菌群失调，增加宿主对病原体的易感性。

研究最为广泛的Entamoeba和Blastocystis属，因其高流行率和人畜共患潜力而备受关注。在西部低地大猩猩（Gorilla gorilla gorilla）和多种野生非人灵长类动物中，Entamoeba spp.的存在与有益细菌科（如Erysipelotrichaceae、Anaeroplasmataceae、Lachnospiraceae）的丰度增加相关。而Blastocystis spp.的影响则更为复杂，在野生西部黑猩猩（P. troglodytes verus）中，它与潜在致病菌的增加和有益菌的减少相关，但在患病的圈养白臀叶猴（Pygathrix nemaeus）中，其丰度降低则与疾病状态相关。人类研究也显示了类似的双重性，提示这些原生动物并非总是有害的，它们可能通过直接或间接方式（如与宿主免疫系统互作）影响细菌和古菌群落，从而在肠道稳态中发挥作用。

细菌与蠕虫

肠道寄生蠕虫（吸虫、绦虫、线虫、棘头虫）通过多种途径感染胃肠道。它们的多样性和感染模式也显示出地理和生态差异，例如西部低地大猩猩的蠕虫多样性随栖息地类型、海拔和植物多样性而变化。

蠕虫感染常与肠道细菌丰富度的变化相关。在许多情况下，感染与细菌丰富度增加相关，例如感染Lemuricola spp.的狐猴、感染Trichuris spp.的乌德zungwa红疣猴（Piliocolobus gordonorum）和黄狒狒（Papio cynocephalus），以及人类实验性感染美洲钩虫（Necator americanus）的乳糜泻患者，这可能意味着更稳定、更具恢复力的肠道环境。然而，在感染食道口线虫（Oesophagostomum spp.）的狮尾狒（Theropithecus gelada）中，细菌丰富度降低并伴随炎症标志物新蝶呤（neopterin）水平升高，表明某些蠕虫和/或细菌可能调节炎症反应。

在丰度方面，不同栖息地的吼猴（howler monkeys）蠕虫感染与Clostridiales和Bacteroidales菌目丰度变化相关；橄榄狒狒（P. anubis）的圆线虫感染与Prevotella水平降低相关；红额狐猴（Eulemur rufifrons）的蠕虫感染与Verrucomicrobiota增加和Lachnospiraceae减少相关。这些关联常与季节变化、栖息地类型和饮食组成等生态因素交织在一起。

代谢通路的变化更能揭示健康影响。人类志愿者中，类类圆线虫（Strongyloides stercoralis）感染与具有抗炎作用的短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐）丰度降低以及氨基酸、花生四烯酸（促炎前体）通路增加相关，证实了蠕虫与宿主免疫系统机制的关联。

细菌与真菌

肠道真菌（真菌群，mycobiota）虽然在细胞数量上远少于细菌，但在宿主健康中扮演着同样重要的角色，例如调节宿主代谢功能和免疫。其群落组成深受环境、饮食和宿主生态适应的影响。

尽管研究较少，但已有证据显示细菌和真菌群落之间存在平行变化。例如，野生食蟹猴（Macaca fascicularis）和乌德zungwa红疣猴中，特定真菌类群（如Sordariomycetes、Dothideomycetes）与细菌类群（如Clostridia、Bacteroidia）存在直接负相关。圈养西部低地大猩猩的研究表明，真菌和细菌组成的变化可能与相似的代谢功能（如复杂碳水化合物的分解）相关。

在疾病状态下，这种关联更为明显。患有强直性脊柱炎的食蟹猴和患有慢性腹泻并接受粪便微生物移植（FMT）的猕猴，均显示出与炎症状态相关的真菌和细菌丰度下降，以及与抗炎状态相关的菌群增加。人类研究同样表明，炎症性疾病中真菌和细菌丰富度通常同时降低，且潜在致病菌（如Clostridium difficile）和真菌（如Candida）增加。更有直接证据表明，细菌（如Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus）产生的肽聚糖片段可促进白色念珠菌（Candida albicans）从酵母态向菌丝态转化，增强其致病性。这些发现强调了真菌在塑造肠道动力学中的关键作用，及其作为生态系统健康生物指示剂的潜力。

细菌与病毒

肠道病毒包括噬菌体（bacteriophages）和真核病毒。噬菌体通过裂解性循环调节细菌死亡率，对维持肠道平衡至关重要。在圈养猕猴中，抗生素治疗后细菌丰富度下降伴随特定噬菌体家族的消失，以及雌性食蟹猴随年龄增长噬菌体和细菌丰富度同步下降，都表明了二者的相互依存性。人类研究进一步揭示了噬菌体-细菌关联在糖尿病亚型、肝细胞癌和儿童哮喘等疾病中的独特作用，以及噬菌体通过影响短链脂肪酸（SCFA）、次级胆汁酸等代谢物间接塑造细菌群落的能力。

真核病毒则可能通过触发免疫反应或改变肠道环境来影响细菌群落，但结果不尽一致。例如，腺病毒感染灰鼠狐猴（M. griseorufus）、SIV感染野生黑猩猩和圈养恒河猴、SARS-CoV-2感染圈养恒河猴，均观察到细菌组成改变和潜在致病菌增加。然而，在SIV感染的野生黑猩猩和西部低地大猩猩中未观察到类似变化，甚至在实验性SIV感染的圈养恒河猴和野生 vervet 猴（Chlorocebus pygerythrus）中，病毒感染后细菌丰富度有所增加。这些矛盾结果可能与炎症反应阶段、病毒与宿主长期共进化、共感染、炎症严重程度以及圈养与野生个体的环境差异（如饮食、寄生虫负荷、环境微生物暴露）有关。

病毒感染相关的代谢改变也备受关注。SARS-CoV-2感染的食蟹猴和恒河猴，以及SIV和巨细胞病毒（cytomegalovirus）感染的恒河猴，均显示出产短链脂肪酸（SCFA）细菌和丁酸盐水平的减少，这可能加剧炎症和疾病严重程度。一项最新人类研究甚至发现，人类肠道菌群细菌mRNA的某些突变会影响SARS-CoV-2的突变进化，改变其与宿主细胞的结合和免疫应答，揭示了细菌与病毒之间深刻的共进化关系。

对宿主健康的潜在影响：炎症反应与灵长类肠道微生物群的变化

肠道微生物多样性和组成的变化与宿主的炎症反应密切相关。炎症是免疫系统针对损伤或外来物质（如病原体）的一种保护性过程。然而，其所涉及的细胞通路与肠道细菌和真菌共享，因此炎症反应在保护宿主的同时，也可能无意中改变肠道共生菌的组成，对健康产生负面影响。

在病原体存在时，某些微生物类群（如Campylobacter、Helicobacter、Trichomonas）可能通过抑制具有抗炎特性的细菌和真菌而成功增殖。微生物易位（microbial translocation）——细菌或其代谢物从肠道进入体循环——在HIV、SIV和SARS-CoV-2感染的人类和非人灵长类中均有发生，表明某些细菌类群可能通过调节免疫反应来应对感染。

特定细菌属（如Campylobacter、Streptococcus、Prevotella、Clostridium、Peptostreptococcus）和真菌类群（如Candida、Saccaromycetes、Aspergillus）与促炎细胞因子产生增加相关。另一方面，蠕虫在免疫调节中扮演着复杂角色。实验性感染鞭虫（whipworms）的慢性特发性腹泻猕猴表现出临床改善和炎症性肠病（IBD）迹象减轻，肠道细菌丰富度增加，菌群组成更接近健康对照。同样，实验性感染钩虫的乳糜泻患者肠道细菌丰富度增加，菌群组成更稳定。同时，蠕虫和病毒共感染与参与短链脂肪酸（SCFAs）（如丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐）生产的细菌减少相关，而SCFAs能促进调节性T细胞（T-regulatory cells）活性，增强宿主对感染的抵抗力。在SIV感染的恒河猴中，短链脂肪酸（SCFA）水平与病毒载量负相关，提示其具有免疫调节或维持肠道屏障完整性的作用。

结论

本综述总结了非人灵长类中细菌与其他肠道生物组分同时被分析的研究。尽管肠道生物的多样性、组成和代谢通路会因疾病、栖息地或饮食等参数而变化，但它们也常常伴随其他类群在丰度或组成上发生共变，表明它们之间存在相互作用。然而，除个别案例（如Entamoeba spp. 存在常与有益细菌丰富度和丰度增加相关）外，跨物种或类群的一致变化模式很少得到证实。观察到的微生物变化模式的差异可能源于内在因素、微生物群落动态或其协同进化历史。此外，肠道类群间的关联和相互作用似乎受到宿主病理状况以及环境因素（如圈养、饮食、地理位置）的影响。

在疾病状态或炎症反应期间，肠道菌群的变化似乎有助于维持肠道稳态。例如，产短链脂肪酸（SCFA）细菌有助于调节真核病毒和其他病原体的增殖，噬菌体调节细菌种群，而蠕虫和真菌似乎与细菌相互作用以控制炎症反应。

然而，大多数非人灵长类研究是观察性的，依赖于对粪便样本的靶向宏基因组技术（扩增子测序）。虽然这种方法能快速评估分类多样性，但通常只能将类群分辨到属水平，仅能进行相关的代谢通路预测分析。建议未来采用非靶向宏基因组学（shotgun metagenomics）进行物种或菌株水平分析，通过揭示肠道类群相互作用中涉及的具体通路（尤其是在宿主炎症反应期间），提供更详细的功能评估。

更重要的是，要超越纯描述性方法，需要采用适用于野外环境的功能性工具。例如，粪便钙卫蛋白（calprotectin）和新蝶呤（neopterin）检测、细胞因子谱分析将有助于评估自然条件下野生灵长类的炎症状态。此外，将寄生虫学测量（如通过粪便漂浮法或分子元条形码技术估计寄生虫负荷）与微生物学和免疫学数据相结合，将能更全面地理解宿主健康。将这些方法与行为观察（如理毛网络、活动范围模式）和生态参数（栖息地质量、食物可用性、人为干扰）相结合，将为厘清宿主免疫、微生物相互作用和环境背景之间的复杂联系提供更清晰的路线图。

最后，本综述讨论的大多数细菌与其他肠道类群之间的直接相互作用主要来自人类研究报告。这凸显了该生态系统的复杂性，并表明对非人灵长类的进一步研究可以增进我们对宿主健康的理解。从保护角度看，加深对肠道微生物动力学的认识可作为非人灵长类（许多是受威胁或濒危物种）健康的宝贵指标。通过检查微生物相互作用的丰富性和性质，也可以评估人类活动对其健康的影响。更详细地了解这些动态及其与宿主免疫系统的关联，将有助于确定相关的生物标志物，以改进监测和保护工作。最终，更深入地理解这些相互作用将增进我们对宿主生态学的认识，并对宿主与其复杂微生物群落关系的进化研究产生重要影响。