可移动元件种子转录因子结合位点与序列特异性双链DNA结合，形成转录因子网络，这些网络有助于调控灵长类动物大脑的进化

《Journal of Molecular Evolution》：Transposable Elements Seed Transcription Factor Binding Sites to Sequence-Specific Double-Stranded DNA Binding TF Networks Contributing to Governance of Primate Brain Evolution

转座子通过提供转录因子结合位点塑造哺乳动物基因组调控架构，显著影响脑发育。灵长类进化中，脑发育调控区域（BDRRs）的TFBS密度从小鼠到人类递增，导致人类与黑猩猩在BDRRs结合的转录因子组成差异，影响基底神经节等85个脑区的发育轨迹。约700个核心转录因子组织调控景观，差异富集分析发现25个人类特异性转录因子，与202个神经解剖结构的转录特征关联，揭示TE衍生调控元件在灵长类脑进化中的核心作用。

　　

摘要

可移动元件（Transposable Elements, TEs）在塑造哺乳动物基因组的调控结构方面发挥了关键作用。本文通过多条证据表明，TE通过提供数千个转录因子结合位点（Transcription Factor Binding Sites, TFBS）的序列，对大脑发育产生了显著影响。TE编码的TFBS在哺乳动物进化过程中构建了大脑发育调控区域（Brain Developmental Regulatory Regions, BDRRs）。从老鼠到猕猴再到黑猩猩，BDRRs内的TFBS密度逐渐增加，在现代人类中达到最高水平。这种密度的增加伴随着特定转录因子（TFs）的优先选择，这些转录因子能够结合基因组的调控序列。因此，人类和黑猩猩具有不同的BDRR结合TFs库，这导致了从皮下结构到端脑结构（包括基底节12个区域、中脑48个区域、丘脑及前丘脑85个区域、后脑和小脑25个区域、边缘系统及杏仁核25个区域、神经发育结构26个区域）等数百个大脑区域的不同发育路径。尽管不同TE贡献的序列具有多样性，但它们编码的TFBS主要针对大约700个转录因子，这些转录因子作为核心节点组织了这些调控网络。这为理解灵长类动物大脑发育的保守性和物种特异性模式提供了一个统一的框架。研究表明，由TE引发的转录因子网络是人类神经发育创新的关键驱动力。通过对人类与黑猩猩BDRRs的差异富集分析，发现了25个在202个神经解剖结构中表达显著增加的人类BDRR结合TFs。这些观察结果表明，一组在特定人类大脑区域高度表达的基因被选中，这些基因来自与人类特异性BDRRs结合的转录因子，从而将大脑结构的“神经解剖学转录特征”与调控大脑发育的转录因子联系起来。总体而言，我们的发现突显了由TE衍生的TFBS作为灵长类动物大脑进化的核心构建者的重要性，为理解其机制提供了见解，并为未来的研究指明了方向。