在糖尿病肾病中，通过m6A修饰实现MSTN的表观遗传沉默，这是含有RBM15的工程化间充质干细胞外泌体具有肾脏保护作用的基础

《Functional & Integrative Genomics》：Epigenetic silencing of MSTN via m6A modification underlies the renoprotective effects of engineered MSC exosomes with RBM15 depletion in diabetic nephropathy

糖尿病肾病（DN）的进展与RNA结合蛋白15（RBM15）和Myostatin（MSTN）相关。本研究构建siRBM15-外泌体通过沉默RBM15抑制MSTN表达，缓解高糖诱导的HGMCs纤维化、炎症及氧化应激，并在DN大鼠模型中验证其疗效，揭示RBM15通过m6A甲基化稳定MSTN mRNA的机制。

　　

摘要

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的主要并发症之一。工程化的外泌体通过实现靶向物质递送，在疾病治疗中显示出潜力。RNA结合基序蛋白15（RBM15）会加速DN的进展。本研究制备了负载siRBM15的外泌体，并评估了其治疗效果和机制。外泌体从人脐带间充质干细胞（hucMSCs）中分离出来，并通过电穿孔技术加载siRBM15（siRBM15-Exo）。人肾小球系膜细胞（HGMCs）被暴露在高葡萄糖（HG）环境中。通过链脲佐菌素诱导建立了DN的大鼠模型。通过检测α-SMA和胶原蛋白IV的表达、TNF-α和IL-1β的水平、ROS和MDA的水平、SOD活性、SA-β-gal阳性细胞的百分比以及与衰老相关的因子p53和p21，来评估细胞病理反应的影响。通过测量病理变化和炎症来评估siRBM15-Exo对DN大鼠的影响。在DN肾脏和HG刺激的HGMCs中，myostatin（MSTN）和RBM15的表达量增加。MSTN的敲低减少了HG刺激的HGMCs中纤维化、炎症、氧化应激和衰老相关标志物的产生。从机制上讲，RBM15通过m6A甲基化稳定了MSTN mRNA。重新引入MSTN逆转了RBM15沉默对HGMCs中HG诱导的病理反应的保护作用。此外，siRBM15-Exo减弱了HG诱导的HGMCs的纤维化、炎症、氧化应激和衰老反应，并减轻了DN大鼠的炎症和病理变化。siRBM15-Exo在HG刺激的HGMCs中下调了MSTN的表达。我们的研究表明，siRBM15-Exo有效抑制MSTN的表达，从而缓解DN的进展，为DN治疗提供了有前景的转化潜力。

图形摘要

负载siRBM15的工程化MSC外泌体（siRBM15-Exo）通过依赖m6A的机制有效降低MSTN的表达，从而通过抑制炎症、铁死亡、氧化应激和衰老来减缓DN的进展。