综述：Alu元件在导致BRCA1结构变异及乳腺癌易感性中的作用

《Genes & Genomics》：The role of Alu elements in causing BRCA1 structural variation and breast cancer susceptibility

BRCA1基因中约40%的 intron由Alu元件构成，易引发非同源重组（NAHR）导致基因结构变异，如外显子5-7缺失，影响DNA修复功能并增加肿瘤发生风险。传统PCR和短读NGS技术难以检测此类变异，而MLPA、长读测序（如Oxford Nanopore和PacBio）及光学基因组映射技术的结合显著提高了检测率。机器学习工具HRDetect和SVScore可系统分析结构变异与同源重组缺陷（HRD），指导PARP抑制剂和铂类化疗的应用及耐药性监测。整合多组学技术将深化对BRCA1结构变异的理解，为个性化治疗提供基础。

　　

摘要

BRCA1是一种肿瘤抑制基因，其所编码的蛋白质在DNA双链断裂的修复中起着关键作用。该基因约40%的内含子由Alu元件组成。已知逆转录转座子会创造一种易于发生同源序列间非等位基因重组（NAHR）的环境，这常常导致外显子的缺失或重复，从而引起基因结构变异。某些突变会通过引发移码、关键结构域的缺失以及异常的RNA加工直接影响蛋白质功能，可能增加肿瘤发生的风险。实际上，在大约10-15%的遗传性乳腺癌患者中观察到了由Alu元件引起的大规模BRCA1基因重排，其中最常见的是5至7号外显子的缺失。偶尔，突变的外显子会被排除在剪接过程之外，产生功能受限的蛋白质异构体，这可能与治疗期间的药物耐药性有关。携带BRCA1突变的肿瘤表现出同源重组缺陷（HRD），因此对PARP抑制剂和铂基化疗具有高度敏感性。然而，在某些肿瘤中，基因功能可能通过后续的二次重排部分得到恢复，但这可能导致长期的耐药性，需要持续的分子监测。使用传统的基于PCR的分析方法或短读长下一代测序（NGS）技术难以检测到由Alu元件引起的BRCA基因突变。不过，最近引入的MLPA技术和长读长NGS技术显著提高了检测BRCA基因中Alu相关突变的效率。长读长测序技术（如Oxford Nanopore和PacBio）以及光学基因组映射工具的进步，使得分析复杂结构突变成为可能。此外，基于机器学习的预测工具（如HRDetect和SVScore）也被开发出来，以更全面地分析全基因组范围内的结构突变模式和HRD指标，从而有助于预测BRCA1/2基因缺陷及治疗反应。这些技术的整合有望加深我们对BRCA1相关结构突变的理解，并为制定个性化治疗策略奠定重要基础。