异基因造血干细胞移植治疗混合表型急性白血病：一项单中心研究

《Frontiers in Immunology》：Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for mixed-phenotype acute leukemia: a single-center study

混合表型急性白血病（MPAL）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）疗效及预后因素分析。61例患者接受 allo-HSCT，CR率62.3%，2年OS率80.0%，RFS率68.0%。MRD阴性及诱导治疗达CR是独立预后因素。

　　混合表型急性白血病（MPAL）是一种罕见且具有异质性的白血病亚型，其预后通常较差，目前尚无明确的最优治疗方案。MPAL的特点在于其细胞表现出多种造血细胞系的特征，如髓系和B细胞或T细胞的标记物，这使得其诊断和治疗变得复杂。根据2022年世界卫生组织（WHO）的分类标准，MPAL可分为B-淋巴细胞/髓系（B-M）和T-淋巴细胞/髓系（T-M）两种主要亚型，此外还有T-淋巴细胞/B-淋巴细胞/髓系（T-B-M）或T-淋巴细胞/B-淋巴细胞（T-B）等更复杂的分类。在这些亚型中，B-M和T-M是发病率最高的类型，分别占54.1%和36.1%。此外，一些具有特定遗传特征的MPAL病例，如BCR::ABL1融合或KMT2A重排，也被单独定义。BCR::ABL1融合在成人中更为常见，而KMT2A重排则多见于儿童患者，这些亚型约占MPAL病例的19%至28%。

MPAL的预后比急性淋巴细胞白血病（ALL）或急性髓系白血病（AML）更为不利，且复发率较高。已有研究表明，MPAL的高危遗传特征，如BCR::ABL1和KMT2A重排以及复杂的染色体异常，可能与较差的临床结果相关。为了改善治疗效果，研究者尝试在MPAL的治疗中加入酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向药物，以提高疗效并减少副作用。然而，由于缺乏标准化的治疗指南，MPAL的治疗仍面临诸多挑战。

本研究回顾性分析了61例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的MPAL患者，旨在评估allo-HSCT在MPAL治疗中的疗效。研究发现，患者在移植前的完全缓解（CR）和MRD（微小残留病）阴性状态与更好的生存率密切相关。具体而言，移植前MRD阳性与总体生存率（OS）下降显著相关（P=0.022），而诱导治疗后达到CR的患者则表现出更长的无病生存期（RFS）（P=0.033）。尽管不同类型的供体（如半相合供体、无关供体或亲缘供体）对OS和RFS的影响未见显著差异，但这些移植方式仍被视为可行的治疗策略，尤其是对于那些在诱导治疗后达到CR或移植前MRD阴性的患者。

研究中提到的患者年龄跨度较大，从14岁到58岁，中位年龄为32岁。所有患者均符合WHO对MPAL的诊断标准，且在移植前均达到CR。其中，46例（75.4%）在移植前实现了MRD阴性，这一比例高于以往文献中的报告。这表明在MPAL的治疗过程中，通过诱导治疗达到CR并实现MRD阴性可能对提高生存率具有重要意义。

在诱导治疗方面，50例患者（82%）接受了类似ALL的治疗方案，而其余11例患者则采用了AML类似或混合的治疗策略。诱导治疗后，38例（62.3%）患者达到CR，6例（9.8%）为部分缓解（PR），17例（27.9%）未缓解（NR）。值得注意的是，尽管接受ALL治疗的患者在诱导后达到CR的比例更高，但统计学上并未显示出显著差异。然而，对于BCR::ABL1阳性的MPAL患者，15例接受了TKI联合诱导化疗，其中12例达到了CR，5例仍为NR。这表明TKI在某些特定类型的MPAL患者中具有良好的耐受性和潜在的治疗价值。

allo-HSCT作为MPAL的巩固治疗手段，其疗效在本研究中得到了进一步验证。所有患者均接受了髓系破坏性预处理方案（MAC），其中49例（80.3%）的预处理方案包含全身照射（TBI）。移植后，患者表现出不同的并发症发生率，如巨细胞病毒（CMV）再激活、EB病毒（EBV）再激活、膀胱炎以及移植物抗宿主病（GVHD）等。其中，CMV再激活的累积发生率在移植后180天为42.7%±6.3%，EBV再激活的累积发生率为13.1%±4.3%，膀胱炎的累积发生率为29.5%±5.8%。在急性GVHD方面，II-IV级的发生率为37.7%±6.2%，III-IV级的发生率为18.0%±4.8%。慢性GVHD的累积发生率为26.7%±5.7%，其中广泛型慢性GVHD的发生率为16.4%±4.7%。这些数据表明，尽管allo-HSCT在MPAL治疗中具有积极作用，但其伴随的并发症仍然是需要关注的重要问题。

为了进一步评估患者的预后，研究还分析了多种可能影响生存率的变量，包括年龄、性别、MPAL亚型、染色体核型、诱导治疗后的缓解状态、移植前MRD状态、预处理方案、供体类型、性别匹配、ABO血型匹配以及移植后的并发症和维持治疗等。结果显示，诱导治疗后达到CR的患者在OS和RFS方面均优于未达到CR的患者，而移植前MRD阴性状态则与更好的OS相关。此外，移植后接受维持治疗的患者表现出较低的复发率和较高的生存率，尽管统计学上未达到显著差异，但仍提示维持治疗可能对部分患者有益。

研究还探讨了不同供体类型的疗效。在本研究中，半相合供体移植（HID-HSCT）占41例（67.2%），无关供体移植（MUD-HSCT）占4例（6.6%），亲缘供体移植（MSD-HSCT）占16例（26.2%）。尽管这些供体类型对OS和RFS的影响未见显著差异，但它们在MPAL治疗中仍被视为可行的策略。这表明，供体选择在MPAL的治疗中可能不是决定性因素，而其他如诱导治疗后的缓解状态和MRD状态可能更为关键。

本研究还强调了维持治疗的重要性。在移植后，25例患者接受了维持治疗，包括静脉注射维奈托克（Venclexta）、阿扎胞苷（azacitidine）和TKI（用于BCR::ABL1阳性的患者）。这些维持治疗的持续时间从1.5个月到30个月不等。尽管统计学上未显示出维持治疗对OS和RFS有显著影响，但其对降低复发率具有一定的潜力。这提示，对于高危MPAL患者，移植后的维持治疗可能是一个值得进一步研究的领域。

此外，研究还指出，MPAL的复发是导致治疗失败的主要原因。在本研究中，17例患者出现了复发，其中10例因复发而死亡。这些患者的复发可能与移植前的MRD状态、诱导治疗后的缓解情况以及预处理方案等因素相关。因此，提高移植前的MRD阴性率和诱导治疗后的CR率，可能有助于降低复发风险，从而改善患者的预后。

总体来看，本研究的发现表明，allo-HSCT在MPAL治疗中具有积极的作用，尤其是在那些诱导治疗后达到CR或移植前MRD阴性的患者中。然而，由于MPAL的异质性和缺乏标准化的治疗指南，未来仍需进行更多前瞻性、多中心、大规模的研究，以进一步明确MPAL的分子机制和优化治疗策略。同时，研究还强调了维持治疗和MRD监测在MPAL治疗中的重要性，这些措施可能有助于提高患者的长期生存率和生活质量。