氡暴露延缓了银屑病小鼠模型中皮肤病变的发展

《Frontiers in Immunology》：Radon exposure delays the development of skin lesions in a mouse model of psoriasis

转基因小鼠模型显示多次氡暴露通过减少淋巴结中树突状细胞（pDC）数量和调控Tbx21、Gata3等基因表达，显著延迟银屑病斑块形成，提示氡疗的免疫调节机制。

　　psoriasis vulgaris是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征是伴有瘙痒的红斑和银白色鳞屑，严重影响患者的生活质量，并带来显著的社会经济负担。尽管已知长期暴露于放射性气体氡可能增加癌症风险，但氡吸入疗法已被用于治疗多种慢性炎症性疾病，包括psoriasis。然而，关于其作用机制的研究仍然有限，主要受限于缺乏合适的动物模型。本研究通过使用一种自发性发展慢性psoriatic皮肤病变的转基因小鼠模型，探索了氡暴露对psoriasis的治疗效果及其潜在的分子机制。

### 氡的特性与应用

氡是一种天然存在的放射性惰性气体，主要来源于岩石和土壤，其生物效应主要通过发射α粒子实现。尽管氡暴露与癌症风险相关，但其在治疗慢性炎症性疾病中的应用已有一定历史。例如，氡吸入疗法在一些国家被用于治疗psoriasis，通常在特定的氡气室（如奥地利的Bad Gastein）进行，这些环境的平均氡浓度约为45 kBq/m3，温度维持在37–41.5 °C，湿度在70%–99%之间。治疗通常包括10次持续1小时的暴露，总周期为2至3周。尽管临床观察显示患者在接受氡治疗后症状有所缓解，但其具体机制仍不明确。因此，建立合适的动物模型对于深入理解氡治疗的免疫学机制至关重要。

### 转基因小鼠模型的构建与使用

本研究采用的CD11c-IL-17A^ind/ind转基因小鼠模型，其特点在于CD11c⁺细胞（主要是树突状细胞）持续低水平地产生IL-17A，从而自发性地发展出类似于人类psoriasis vulgaris的慢性皮肤病变。这种模型具有100%的疾病发生率，且病变从8周龄开始逐渐显现，与人类psoriasis的病程高度相似。研究中，这些小鼠被暴露于模拟临床治疗条件的氡浓度（39.2 ± 2.0 kBq/m3），并通过每周三次的皮肤评分系统监测其病变发展情况。评分系统从1到6，其中评分4表示形成典型的psoriatic斑块，而评分≥4则被视为“斑块诱导”的标准。

### 氡暴露对psoriasis发展的影响

研究结果显示，经过多次氡暴露后，CD11c-IL-17A^ind/ind小鼠的psoriatic斑块形成显著延迟。具体而言，对照组小鼠的斑块诱导时间中位数为11周，而接受多次氡暴露的小鼠则延迟至14周。此外，平均皮肤反应严重程度评分降低了1至1.6个单位。值得注意的是，单次暴露对斑块形成的影响并不显著，这表明重复暴露可能是获得治疗效果的关键。然而，IL-17A的血清浓度在治疗前后并未发生变化，这提示治疗效果可能并非直接通过降低IL-17A水平，而是通过其他机制实现。

### 免疫细胞的变化与免疫调节

在免疫细胞水平上，研究发现多次氡暴露后，小鼠的淋巴结中pDC（浆细胞样树突状细胞）数量显著减少，而脾脏中则未观察到类似变化。pDC是psoriasis炎症反应的重要启动者，其减少可能对减轻炎症反应起到关键作用。同时，一些与免疫抑制相关的基因如Gata3在非病变皮肤中表达上调，而与炎症启动相关的基因如Tbx21则在早期时间点显著下调。这些变化表明，氡暴露可能通过调节免疫细胞的活动和基因表达，实现对psoriasis的免疫调节作用。

### 转录组分析揭示的分子机制

为了进一步探索氡暴露对psoriasis的分子影响，研究团队对非病变皮肤进行了全面的转录组分析。结果显示，氡暴露在3天和2周后分别导致了不同的基因表达模式。在3天时，一些与免疫抑制相关的基因如Gata3被上调，而在2周后，与炎症启动相关的基因如Tbx21和Tgfbr1被显著下调。这些变化表明，氡暴露可能通过影响多个与psoriasis相关的通路，如T细胞调节、炎症抑制和免疫反应调控，实现其治疗效果。此外，转录组分析还发现一些与辐射反应相关的基因如Cdkn1a被显著上调，而其他典型的辐射反应基因如Trp53、Chek2和Mdm2则未见明显变化。这表明，氡暴露可能对免疫系统产生一定的局部和全身性影响，但其作用机制仍需进一步研究。

### 与紫外线照射疗法的比较

本研究还比较了氡暴露与紫外线照射疗法对psoriasis相关基因表达的影响。结果表明，两者在某些基因表达模式上存在部分重叠，例如与细胞增殖、分化、钙离子浓度、T细胞激活、先天免疫和TNF-α信号通路相关的基因。这提示氡暴露和紫外线照射可能通过相似的机制调控psoriasis的免疫反应。然而，研究中使用的动物数量有限，特别是对于3天和2周这两个时间点，每组仅4只小鼠。因此，未来的研究需要增加样本量，以提高结果的可靠性，并更全面地分析相关通路的分子机制。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了氡治疗psoriasis的初步证据，但其结果仍存在一定的局限性。首先，由于样本量较小，部分基因表达变化可能未被充分检测到。其次，研究中并未探讨长期暴露对癌症风险的影响，尤其是在人类中，这种风险与短期治疗的潜在益处之间的权衡仍需进一步评估。此外，研究中使用的转基因小鼠模型具有持续IL-17A表达的特性，这与人类患者中IL-17A水平可能受治疗影响的情况有所不同，因此未来的研究应考虑更接近人类病理的模型。

### 结论

综上所述，本研究首次在临床前的psoriasis小鼠模型中证实了氡暴露对psoriasis的治疗效果，并初步揭示了其可能的免疫调节机制。研究发现，氡暴露可能通过减少pDC数量、调节免疫相关基因表达，以及影响T细胞分化和炎症通路，从而延迟斑块形成并减轻炎症反应。尽管研究结果表明，氡治疗的效果可能是暂时性的，需要定期重复治疗，但其作为一种非侵入性、辐射相关的治疗方法，仍具有一定的临床应用潜力。未来的研究应进一步探讨其在人类中的治疗效果，同时关注其潜在的癌症风险，以期为psoriasis的治疗提供更全面的科学依据。