综述：Durvalumab在晚期胆道癌中的实际临床疗效：通过生存数据重建进行的模拟对比分析

《Frontiers in Immunology》：The real-world clinical effectiveness of durvalumab in advanced biliary tract cancer: a mimic comparative analysis through survival data reconstruction

晚期胆管癌患者接受Durvalumab联合化疗（DGC）的疗效与安全性通过真实世界数据验证，结果显示OS与TOPAZ-1试验一致，但非亚洲组PFS显著更优。常见不良反应包括疲劳、白细胞减少等，NLR可能作为预后指标。研究强调需进一步优化成本效益以扩大应用范围。

　　在当今医学研究中，针对晚期胆道癌（BTC）的治疗一直是全球关注的焦点。随着免疫治疗的快速发展，PD-L1抑制剂durvalumab与化疗药物吉西他滨-顺铂（GC）的联合方案DGC（durvalumab plus gemcitabine–cisplatin）在TOPAZ-1研究中展现出显著的临床优势。这一研究不仅提高了晚期BTC患者的生存率，还改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），为这一疾病的治疗提供了新的方向。然而，TOPAZ-1研究中的患者群体高度筛选，这可能无法完全反映真实世界中的临床情况。因此，为了更全面地评估DGC方案的疗效和安全性，研究人员对多个真实世界临床研究进行了回顾性队列分析，并利用生存曲线数据进行模拟比较。

### 研究背景与意义

胆道癌是一类起源于胆道系统的高度侵袭性恶性肿瘤，主要包括肝内胆管癌（iCC）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）。在西方国家，iCC是最常见的亚型，而在印度，GBC则占全球GBC负担的10%。由于晚期BTC患者通常无法接受根治性手术，因此化疗成为主要的治疗手段。早在1996年，吉西他滨被确立为治疗晚期BTC的标准方案，随后在2010年的ABC-02试验中，吉西他滨与顺铂的联合方案（GC）进一步延长了患者的中位总生存期（mOS）至11.7个月，相较于单药吉西他滨的8.1个月有显著提升。尽管如此，24个月的生存率仍然只有约15%，提示现有治疗方案仍有局限。

在过去的十年里，晚期BTC的治疗方案变化不大，直到2022年TOPAZ-1研究的发表，这一局面才被打破。TOPAZ-1研究结果显示，DGC方案在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均优于传统的GC方案，这使得DGC成为新的一线治疗标准。然而，由于研究中纳入的患者群体具有较高的选择性，其结果可能无法完全适用于所有临床环境。因此，有必要通过真实世界数据的收集与分析，进一步验证DGC方案的疗效和安全性，并探索其在更广泛患者群体中的适用性。

### 研究方法

为了实现这一目标，研究人员对PubMed和Web of Science数据库进行了系统检索，时间范围从2022年6月1日（TOPAZ-1研究发布日期）至2025年4月30日。初步筛选出11项研究，但经过仔细评估后，最终确定了6项符合纳入标准的回顾性队列研究。这些研究涵盖了亚洲和非亚洲地区的患者群体，并提供了详细的生存数据和不良事件（AEs）信息。研究团队通过重建个体患者数据（IPD）的方式，利用Kaplan-Meier曲线进行模拟比较分析，以评估DGC方案在真实世界中的表现。

在数据重建过程中，研究人员对生存曲线的形状、生存率和风险比（HR）进行了仔细检查，以确保数据的准确性。此外，研究团队还对不同地区、不同患者亚型以及不同治疗方案下的生存数据进行了对比。通过反复重建和校验，研究团队最终获得了能够准确反映原始研究结果的数据集。这种方法不仅提高了研究的可信度，还为后续的生存比较分析提供了坚实的基础。

### 研究结果

研究结果显示，无论是亚洲患者还是非亚洲患者，DGC方案的中位总生存期（mOS）均与TOPAZ-1研究中的结果相似。在非亚洲患者群体中，mOS为13.61个月，与TOPAZ-1的12.8个月相比，风险比（HR）为1.10（95% CI: 0.91-1.31），但这一差异并不具有统计学意义（log rank P = 0.323）。而在亚洲患者群体中，mOS为12.57个月，与TOPAZ-1的12.8个月相比，HR为0.91（95% CI: 0.69-1.21），同样不具统计学意义（log rank P = 0.53）。这表明DGC方案在不同地理区域的患者中均能提供相似的生存获益。

然而，在无进展生存期（PFS）方面，非亚洲患者的mPFS为6.58个月，与TOPAZ-1的7.2个月相比，HR为0.80（95% CI: 0.70-0.92），且差异具有统计学意义（log rank P = 0.002）。相比之下，亚洲患者的mPFS为5.63个月，与TOPAZ-1的7.2个月相比，HR为1.09（95% CI: 0.88-1.35），但差异不显著（log rank P = 0.422）。这一结果可能受到患者种族差异的影响，例如亚洲患者中更常见的乙型肝炎和胆道结石病史，而非亚洲患者中则更常见代谢综合征、丙型肝炎和酒精性肝病。此外，亚洲患者中IDH1突变的比例较低，而这一突变在非亚洲患者中较为常见，可能对治疗反应产生一定影响。

在疾病控制率（DCR）方面，真实世界中的DCR普遍低于TOPAZ-1研究中的结果。这可能与患者群体的多样性、治疗依从性以及疾病分期等因素有关。尽管如此，真实世界研究仍表明，接受DGC治疗的患者中，达到缓解或稳定疾病的个体具有更长的生存期。例如，在Muddu et al. (2024)的研究中，达到临床获益的患者的mOS为23.1个月，而未获益的患者的mOS仅为7.6个月（p=0.002）。这表明，疾病控制仍然是评估DGC治疗效果的重要指标之一。

### 不良事件分析

在TOPAZ-1研究中，DGC方案的不良事件发生率与安慰剂联合化疗方案相比相似，且大部分不良事件均为轻度或中度。然而，在真实世界临床场景中，某些不良事件的发生率略有上升。例如，疲劳、白细胞减少、贫血和血小板减少在DGC治疗中更为常见，分别占26.01%、24.64%、24.30%和21.14%。此外，免疫相关不良事件（irAEs）在真实世界中的发生率略高于TOPAZ-1研究中的2.4%，达到4.0%（40/998）。尽管如此，这些不良事件大多可以通过糖皮质激素或免疫抑制剂进行有效管理，表明DGC方案在安全性方面仍然具有较高的可接受性。

值得注意的是，真实世界研究中发现，某些因素可能与患者的生存期相关。例如，ECOG-PS（东部肿瘤协作组体能状态评分）低于1的患者具有更好的生存预后，而NLR（中性粒细胞与淋巴细胞比值）较高则与较差的生存结果相关。此外，基线CEA和CA19-9水平较高以及存在转移的患者生存期较短。这些发现提示，在临床实践中，医生需要关注这些潜在的预后因素，并在制定治疗方案时进行个体化评估。

### 预后因素分析

尽管TOPAZ-1研究未发现PD-L1状态与患者生存期之间的显著关联，但真实世界研究中，NLR被多次提及为可能的预后标志物。NLR在多种实体瘤中已被证明与免疫治疗反应和生存期相关，尤其是在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中。在本研究中，NLR较高的患者表现出较差的生存结果，这可能与免疫微环境的改变有关。此外，基线CEA和CA19-9水平较高以及存在转移的患者也显示出较差的预后。

在真实世界中，其他因素如ECOG-PS、年龄、durvalumab剂量调整、NLR、基线CEA和CA19-9水平以及转移状态均被发现与患者的生存期相关。例如，年龄小于60岁的患者具有更长的mOS，而使用标准剂量durvalumab的患者比使用替代剂量的患者生存期更长。这些发现为临床医生在选择患者时提供了重要的参考依据。

### 成本效益分析

尽管DGC方案在疗效和安全性方面表现良好，但其成本效益仍然是一个值得关注的问题。在真实世界中，由于durvalumab价格较高，DGC方案的经济负担可能限制其广泛应用。一项针对日本患者的研究发现，即使在慈善援助的情况下，DGC方案的成本效益仍然有限，除非durvalumab的价格下降超过94.2%，降至每毫克0.33美元以下。此外，另一项研究发现，对于美国患者而言，DGC方案在当前价格下并不具有显著的成本效益优势，除非durvalumab的价格下降67.4%或更多。这些结果表明，DGC方案的推广需要进一步优化其成本结构，以提高其在临床实践中的可及性。

### 研究局限性

本研究在方法学上存在一定的局限性。首先，由于TOPAZ-1研究的发布时间较近，符合纳入标准的真实世界研究数量有限。其次，所有纳入的研究均为回顾性队列研究，这意味着可能存在一定的偏倚，尤其是在患者选择和治疗实施方面。此外，部分研究未提供完整的KM曲线和风险人数数据，这使得进一步的生存比较分析难以进行。最后，由于缺乏对反应和不良事件数据的重建，研究团队只能通过结果总结来进行比较分析。

### 研究结论

综上所述，本研究通过模拟比较分析和真实世界证据的整合，确认了DGC方案在晚期BTC患者中的疗效和安全性。尽管在某些亚组中（如非亚洲患者）的无进展生存期存在统计学差异，但总体来看，DGC方案的生存获益与TOPAZ-1研究结果基本一致。此外，NLR作为潜在的预测性标志物，可能在未来的研究中发挥重要作用。然而，由于真实世界数据的限制，目前尚无法明确确定DGC方案的更广泛适用性。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并纳入更多不同地区和不同患者群体的数据，以验证DGC方案的临床价值。

同时，本研究也强调了DGC方案在真实世界中的成本效益问题。由于durvalumab的价格较高，DGC方案在经济上可能并不具有显著优势。因此，未来的研究需要关注如何优化治疗方案的成本结构，以提高其在临床实践中的可及性和适用性。此外，针对晚期BTC的其他治疗策略，如优化系统化疗、靶向药物、免疫治疗联合策略、双免疫检查点抑制剂（双-ICI）组合、CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗等，也正在积极研究中，有望为患者提供更多的治疗选择。

### 未来研究方向

为了进一步验证DGC方案的疗效和安全性，未来的研究需要关注以下几个方面。首先，扩大真实世界研究的样本量，以提高结果的代表性和统计学效力。其次，探索更多潜在的预测性标志物，如NLR以外的其他生物标志物，以帮助医生更准确地评估患者的治疗反应。此外，进一步研究DGC方案在不同患者亚型中的表现，尤其是GBC患者，因为现有研究显示其生存期较短。最后，优化治疗方案的成本效益，探索如何通过降低药物价格或提高治疗效率来提高DGC方案的可及性。

总之，DGC方案在晚期BTC治疗中展现出了良好的疗效和安全性，但其在真实世界中的应用仍需进一步验证。通过更多的研究和数据积累，有望为这一疾病提供更全面、更有效的治疗方案，同时提高治疗的可及性和经济可行性。