综述：推进食管癌的免疫疗法：解析PD-L1、肿瘤微环境（TME）及肿瘤内在生物标志物的作用

《Frontiers in Immunology》：Advancing immunotherapy for esophageal cancer: decoding the roles of PD-L1, TME, and tumor-intrinsic biomarkers

食管鳞癌（ESCC）免疫治疗需突破PD-L1单一标志局限，整合肿瘤内源性分子特征（如MSI-H、TMB、新抗原负荷）和免疫微环境（TILs、TLSs、TSM）等多维度生物标志物，同时结合液体活检和肠道菌群等宿主因素，以实现精准治疗。

　　食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）作为一种全球范围内的重大健康挑战，其治疗手段在过去十年中经历了显著的变革。随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的广泛应用，尤其是PD-1和PD-L1抑制剂，这类疗法在晚期ESCC患者中展现出一定的疗效。然而，尽管免疫治疗为患者带来了新的希望，其临床效果却存在高度的异质性，这使得如何精准识别可能从免疫治疗中获益的患者成为当前研究的核心议题。

免疫检查点抑制剂的疗效受到多种因素的影响，包括肿瘤的免疫原性、肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的特性以及宿主相关的免疫状态。这些复杂因素共同作用，导致部分患者对治疗反应不佳，而另一些患者则能够获得显著的临床获益。因此，寻找可靠的预测性生物标志物成为提升免疫治疗效果的关键。当前，PD-L1表达仍然是最广泛使用的生物标志物，但其在预测免疫治疗反应方面的准确性和稳定性仍存在不足。PD-L1表达的时空异质性以及其可能受到多种非免疫相关机制调控的特性，使得其作为单一预测指标的局限性逐渐显现。此外，PD-L1的表达水平并不总是与治疗反应直接相关，部分PD-L1阴性的患者仍然能够从免疫治疗中获益，这进一步说明需要探索更多维度的生物标志物。

近年来，研究者们发现肿瘤微环境的特征，如肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）、三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLSs）、肿瘤间质成熟度（Tumor Stromal Maturity, TSM）以及T细胞炎症性基因表达谱（T Cell-Inflamed Gene Expression Profile, GEP），在预测免疫治疗反应方面具有重要的潜力。这些生物标志物不仅反映了肿瘤内部的免疫状态，还可能揭示肿瘤与宿主免疫系统之间的互动机制。例如，TILs的密度和分布与免疫治疗的疗效密切相关，而TLSs作为肿瘤组织内形成的类似淋巴结的结构，其存在可能预示着更强的抗肿瘤免疫反应。TSM则通过评估肿瘤间质的组织学特征，帮助识别那些可能对免疫治疗更敏感的肿瘤亚型。T细胞炎症性基因表达谱则能够反映肿瘤对免疫激活的反应能力，有助于预测PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果。

与此同时，肿瘤固有的分子特征，如微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）、肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）、新抗原负荷（Neoantigen Load）以及染色体异常，也被认为是重要的预测性生物标志物。MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）肿瘤通常具有更高的新抗原表达水平，这可能使其更容易被免疫系统识别并攻击。TMB则通过计算肿瘤基因组中非同义突变的数量，间接反映肿瘤的免疫原性。新抗原负荷作为TMB的进一步延伸，能够更精确地衡量肿瘤细胞在免疫系统中的可识别性。尽管这些分子标志物在多种癌症类型中已被证实具有预测价值，但在ESCC中的应用仍需进一步验证。此外，一些非编码RNA和循环生物标志物，如特定的微小RNA（miRNA）水平，也显示出与免疫治疗反应相关的潜力。

值得注意的是，目前的生物标志物体系仍存在一定的局限性。PD-L1作为最常用的预测指标，其在不同患者群体中的表达水平可能受到多种因素的影响，包括肿瘤的亚型、患者的免疫状态以及治疗过程中免疫系统的动态变化。因此，单独依赖PD-L1可能无法全面反映肿瘤对免疫治疗的反应潜力。此外，肿瘤微环境的复杂性也使得单一生物标志物难以准确预测治疗效果。例如，TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）的极化状态、MDSCs（髓源性抑制细胞）的免疫抑制功能、以及NK细胞的功能状态等，都可能影响免疫治疗的疗效。这些因素相互交织，形成了一个高度动态和复杂的免疫反应网络，使得精准预测变得尤为困难。

为了克服这些挑战，研究者们正在探索多组学整合策略，以更全面地评估患者的肿瘤特征和免疫状态。通过结合基因组、转录组、表观遗传组和微生物组数据，可以构建更加精细的预测模型，从而提高免疫治疗的精准性。例如，基于TMB和T细胞炎症性基因表达谱的联合分析已被证明在某些癌症类型中能够更准确地预测免疫治疗的效果。此外，循环生物标志物的检测技术，如液体活检，为非侵入性评估肿瘤状态提供了新的可能。这些技术不仅能够减少传统活检的局限性，还能够实现对肿瘤动态变化的实时监测。

在临床试验中，免疫检查点抑制剂的应用也呈现出不断扩展的趋势。从最初的晚期患者治疗，逐步推广到新辅助治疗和一线治疗领域。例如，Pembrolizumab在晚期ESCC患者中已被证实能够显著延长生存期，并且其安全性较好。Nivolumab在术后辅助治疗和晚期二线治疗中也展现出良好的疗效，特别是在PD-L1表达水平较低的患者中，其治疗效果并不逊色。Camrelizumab作为另一种PD-1抑制剂，其在新辅助治疗和晚期治疗中的应用也获得了积极的临床反馈。Toripalimab和Sintilimab等其他PD-1抑制剂的临床试验结果同样显示了其在ESCC治疗中的潜力。这些药物的联合应用，尤其是与化疗的组合，进一步提升了免疫治疗的疗效，为患者提供了更多治疗选择。

然而，尽管免疫检查点抑制剂在ESCC治疗中取得了重要进展，其疗效仍存在显著的个体差异。这种异质性可能源于肿瘤本身的生物学特性，如基因突变、染色体异常以及免疫微环境的动态变化。例如，11q13染色体扩增与免疫治疗的耐药性相关，而TP53等基因的突变则可能在某些情况下增强免疫治疗的效果，而在其他情况下则可能导致疗效不佳。因此，需要进一步研究这些基因突变在免疫治疗反应中的具体作用机制，以便更好地指导个体化治疗方案的制定。

此外，宿主相关的因素，如肠道微生物群的组成、患者的年龄、体重指数（BMI）等，也被认为可能影响免疫治疗的效果。肠道微生物群通过影响免疫系统的功能，可能在免疫治疗的响应和耐药性中扮演重要角色。因此，未来的研究可能需要更加关注宿主与肿瘤之间的相互作用，以期发现新的预测性生物标志物。

综上所述，ESCC的免疫治疗正朝着更加精准和个体化的方向发展。当前的研究不仅关注传统的PD-L1表达，还积极探索肿瘤微环境和分子特征作为新的预测工具。随着多组学技术的不断进步和液体活检等非侵入性检测手段的成熟，未来的生物标志物体系将更加全面和精确。这些进展为提升免疫治疗在ESCC中的疗效提供了新的思路和方法。然而，要实现真正的精准治疗，还需要在多个层面进行深入研究，包括肿瘤生物学、免疫微环境、宿主因素以及治疗策略的优化。只有通过整合这些信息，才能更有效地识别可能从免疫治疗中获益的患者，并为他们提供更加个性化的治疗方案。